Studio prono-supino II: l'effetto della posizione prona per i pazienti affetti da sindrome da distress respiratorio acuto

SFONDO: L'effetto benefico della posizione prona sull'ossigenazione arteriosa è stato ben dimostrato nei pazienti con ALI/ARDS. Inoltre la posizione prona ha un impatto sulla distribuzione delle densità polmonari. Infine, dopo un periodo di posizione prona, la compliance respiratoria e l'ossigenazione arteriosa migliorano nettamente rispetto ai valori pre-pronazione. Nel complesso, queste evidenze suggeriscono che la posizione prona può influenzare l'esito dei pazienti con ARDS. Recentemente abbiamo riportato l'effetto della posizione prona sull'esito dei pazienti con ARDS. In questo studio il trattamento consisteva in 6 ore di pronazione al giorno per i primi dieci giorni dopo l'inizio dell'insufficienza respiratoria acuta. Sebbene non abbiamo riscontrato alcuna differenza di esito nella popolazione generale dei pazienti con ARDS (a dieci giorni, alla dimissione dalla terapia intensiva e dopo 6 mesi), un'analisi post hoc ha identificato una riduzione della mortalità alla fine del periodo di trattamento di 10 giorni nel quartile dei pazienti affetti da ARDS più grave. Un'analisi critica di alcuni dei punti deboli metodologici dello studio precedente, insieme alle nuove informazioni emerse da altri studi, ha portato all'adozione di importanti cambiamenti nella concezione generale e nel disegno operativo del protocollo:

• un sostanziale prolungamento dell'esposizione giornaliera in posizione prona (da 6 fino ad un minimo di 20 ore);
• l'abolizione di una finestra temporale per la durata del trattamento, che non viene interrotta se non in coincidenza con lo svezzamento del paziente;
• uno schema predefinito per l'applicazione della ventilazione meccanica in entrambi i gruppi, basato sul concetto di "strategia di protezione polmonare".

OBIETTIVO Valutare l'effetto della posizione prona sulla mortalità nei pazienti con ARDS, stratificati alla randomizzazione secondo criteri predefiniti di gravità dell'insufficienza respiratoria.

DISEGNO DELLO STUDIO: Questo è uno studio multicentrico randomizzato, controllato. I pazienti saranno randomizzati in due gruppi:

• I controlli riceveranno un trattamento intensivo standard ottimizzato, inclusa la strategia di ventilazione protettiva;
• Trattamento: al trattamento di controllo si aggiunge la posizione prona giornaliera prolungata (almeno 20 ore).

PROCEDURE DELLO STUDIO: Non appena i pazienti vengono valutati in termini di criteri di inclusione ed esclusione, devono essere notificati al centro di coordinamento per essere assegnati al gruppo di controllo o al gruppo di trattamento secondo uno schema di randomizzazione che include la stratificazione per gravità dell'ARDS. Sulla base della gravità dell'insufficienza respiratoria al basale, i pazienti saranno stratificati come:

• ARDS lieve: 100≤PaO2/FiO2≤200 con 5≤PEEP≤10 cmH2O.
• ARDS grave: PaO2/FiO2

I pazienti arruolati in entrambi i bracci di randomizzazione saranno ventilati secondo una strategia protettiva.

Il posizionamento prono sarà eseguito preferenzialmente con il lettino RotoProne®.

I pazienti assegnati al gruppo di trattamento devono essere messi quotidianamente in posizione prona:

• per almeno 20 ore (eventuale + variazione >2 ore deve essere motivata nella CRF)
• per un massimo di 28 giorni

La non conformità maggiore al trattamento randomizzato (posizione prona per il controllo e ritiro per il gruppo di intervento) sarà motivata nel CRF e si prevede che si verifichino solo per proteggere meglio il benessere dei pazienti. La strategia randomizzata originariamente assegnata deve essere ristabilita il prima possibile.

La fine del periodo di trattamento dello studio è a 28 giorni dalla randomizzazione o all'estubazione, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

RACCOLTA DATI: I moduli di raccolta dati saranno inviati al Centro di Coordinamento. I dati devono essere raccolti a intervalli di 12 ore (due volte al giorno). Effettueremo una valutazione "Mattina" e una valutazione "Sera". Le valutazioni devono essere eseguite dopo almeno 30 minuti da qualsiasi manovra che potrebbe influenzare la misurazione (ad es., paziente che rotola per l'allattamento, broncoaspirazione).

• Gruppo di controllo: entrambe le valutazioni "mattina" e "sera" saranno effettuate in posizione supina a intervalli di 12 ore.
• Gruppo di trattamento: la valutazione "Mattutina" deve essere effettuata in posizione supina e dopo almeno 45 minuti il ​​paziente è in posizione supina; nella valutazione “Sera” i dati devono essere raccolti in posizione prona e dopo almeno 60 minuti il ​​paziente è in quella posizione.

ASPETTI DI SICUREZZA E SEGNALAZIONE DI EVENTI AVVERSI GRAVI (SAE): Saranno applicate rigorosamente le regole GCP, inclusa la segnalazione tempestiva al coordinamento dello studio entro 48 ore dal loro verificarsi degli SAE non inclusi negli endpoint di efficacia.

Gli investigatori clinici e gli infermieri di ciascuno dei centri partecipanti saranno istruiti a monitorare in modo specifico e documentare gli eventi avversi che hanno maggiori probabilità di essere associati al trattamento in studio.

ORGANIZZAZIONE E MONITORAGGIO DELLO STUDIO: I centri ammessi allo studio sono stati selezionati sulla base del loro precedente coinvolgimento in studi clinici multicentrici e dell'esperienza clinica nell'applicazione della posizione prona. Questi criteri favoriranno sia l'omogeneità e/o la comparabilità del trattamento di base standard, sia il monitoraggio della qualità dei dati.

Il coordinamento complessivo dello studio è compito di un gruppo interdisciplinare che assicura:

• la formazione iniziale degli investigatori
• il monitoraggio in tempo reale di tutti i dati previsti nel CRF, attraverso uno stretto feed-back con ciascun centro;
• disponibilità di una linea di assistenza telefonica permanente 24 ore su 24, per rispondere a quesiti clinici e operativi provenienti dai centri;
• l'organizzazione periodica (almeno 2/anno) di incontri tra i team partecipanti (investigatori e infermieri), per garantire una discussione interattiva dei problemi emergenti;
• il controllo generale della qualità e la gestione del database dello studio.

ASPETTI STATISTICI: Le caratteristiche della sperimentazione (frequenza relativamente bassa della condizione clinica, inevitabile concentrazione dello strumento proning in un numero limitato di centri, in occasione di un eccessivo prolungamento del periodo di reclutamento che potrebbe coincidere con importanti modificazioni del modo lo sviluppo della cura di base) devono essere presi in considerazione quando si definisce la dimensione del campione.

L'esito primario dello studio è la mortalità complessiva a 28 giorni dalla randomizzazione ed è utilizzato per i calcoli della dimensione del campione. Lo studio prevede di rilevare una riduzione assoluta del 15% nella mortalità a 28 giorni, con una potenza dell'80%, arruolando 170 pazienti in ciascun braccio. L'analisi principale sarà condotta secondo un approccio di intenzione al trattamento.

L'endpoint primario sarà monitorato utilizzando la procedura sequenziale di Peto et al. Ci sarà un'analisi ad interim per valutare l'efficacia, programmata a circa la metà del numero previsto di pazienti da reclutare. Di conseguenza, il livello di significatività corrispondente per la prova del beneficio per interrompere il processo sarà α=0,01.

ASPETTI AMMINISTRATIVI, LEGALI, ETICI: Lo studio Prone-Supine 2 è sponsorizzato da un gruppo di collaborazione, attivo negli ultimi dieci anni nella conduzione di sperimentazioni cliniche in terapia intensiva (5, 10). Lo studio è stato pianificato ed è gestito autonomamente, e i clinici che partecipano attivamente allo studio non ricevono incentivi economici. Il letto RotoProne® viene fornito a ciascun centro dal produttore (KCI Medical Products, San Antonio, TX, USA), che assicura anche un piccolo sostegno finanziario per il coordinamento dello studio (50.000 USD/anno).

I dati prodotti appartengono al gruppo di studio, che ne assicura la pubblicazione e la disponibilità per le autorità pubbliche.

Tutti i dati relativi ai pazienti inclusi nello studio sono trattati nel rigoroso rispetto della Legge italiana sulla privacy 675/1996.

Il consenso informato per i pazienti sarà somministrato non appena e ogni volta che le condizioni cliniche dei pazienti stessi saranno compatibili con la procedura, seguendo quindi le disposizioni previste dalle linee guida ICH-GCP (11), e confermate dalle più recenti Direttiva Europea 2001/20/CE Decreto Legislativo 211 del 24/06/2003. Vale la pena ricordare che non esiste una base legale per richiedere il consenso a un parente del paziente.

COMITATI:

Comitato Direttivo L. Gattinoni, G. Tognoni; Segreteria Scientifica e Organizzativa R. Fumagalli, R. Latini, A. Pesenti, P.Taccone; Coordinamento Infermieristico G. Saia, W. Rositani, V. Del Bello.; Data and Safety Monitoring Board R. Malacrida, M.G. Valsecchi, Suter P.; Gestione e analisi dei dati E. Nicolis, S. Barlera;