Prone-Supine Study II: het effect van buikligging voor patiënten met acuut ademhalingsnoodsyndroom

ACHTERGROND: Het gunstige effect van buikligging op de arteriële oxygenatie is goed aangetoond bij ALI/ARDS-patiënten. Bovendien heeft buikligging invloed op de verdeling van de longdichtheden. Ten slotte, na een periode van buikligging, verbeteren de respiratoire compliantie en de arteriële oxygenatie aanzienlijk in vergelijking met de pre-pronatiewaarden. Over het algemeen suggereren deze bewijzen dat de buikligging de uitkomst van ARDS-patiënten kan beïnvloeden. Onlangs rapporteerden we het effect van buikligging op de uitkomst van ARDS-patiënten. In deze studie bestond de behandeling uit dagelijks 6 uur pronatie gedurende de eerste tien dagen na het ontstaan ​​van acuut respiratoir falen. Hoewel we geen verschil in uitkomst vonden in de algemene populatie van ARDS-patiënten (na tien dagen, bij ontslag uit de IC en na 6 maanden), identificeerde een post-hocanalyse een vermindering van de mortaliteit aan het einde van de behandelingsperiode van 10 dagen in het kwartiel van patiënten met de meest ernstige ARDS. Een kritische analyse van enkele van de methodologische zwakheden van de vorige studie, samen met de nieuwe informatie die uit andere studies naar voren kwam, leidde tot de goedkeuring van grote veranderingen in de algemene opvatting en in het operationele ontwerp van het protocol:

• een substantiële verlenging van de dagelijkse blootstelling aan buikligging (van 6 tot minimaal 20 uur);
• de afschaffing van een tijdvenster voor de duur van de behandeling, dat niet wordt gestopt behalve bij samenvallen met het ontwennen van de patiënt;
• een vooraf gedefinieerd schema voor het toepassen van mechanische beademing in beide groepen, gebaseerd op het concept "longbeschermende strategie".

DOEL: Om het effect te beoordelen van buikligging op mortaliteit bij ARDS-patiënten, gestratificeerd bij randomisatie volgens vooraf gedefinieerde criteria van de ernst van respiratoire insufficiëntie.

ONDERZOEKSOPZET: Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde, multicenter studie. De patiënten worden gerandomiseerd in twee groepen:

• Controles krijgen een geoptimaliseerde standaard intensieve behandeling, inclusief beschermende beademingsstrategie;
• Behandeling: verlengde (minstens 20 uur) dagelijkse buikligging wordt toegevoegd om de behandeling onder controle te houden.

STUDIEPROCEDURES: Zodra patiënten zijn beoordeeld op inclusie- en exclusiecriteria, moeten ze worden aangemeld bij het coördinatiecentrum om te worden toegewezen aan de controlegroep of de behandelingsgroep volgens een randomisatieschema dat stratificatie naar ernst van ARDS omvat. Op basis van de ernst van de respiratoire insufficiëntie bij aanvang zullen patiënten worden gestratificeerd als:

• Milde ARDS: 100≤PaO2/FiO2≤200 met 5≤PEEP≤10 cmH2O.
• Ernstige ARDS: PaO2/FiO2

De patiënten die zijn opgenomen in beide randomisatiearmen zullen worden beademd volgens een beschermende strategie.

De buikligging wordt bij voorkeur uitgevoerd met het RotoProne® bed.

De patiënten die aan de behandelingsgroep zijn toegewezen, moeten dagelijks in buikligging worden geplaatst:

• voor minimaal 20 uur (elke + variatie >2 uur moet worden gemotiveerd in het CRF)
• voor maximaal 28 dagen

Ernstige niet-naleving van de gerandomiseerde behandeling (buikligging voor de controlegroep en terugtrekking voor de interventiegroep) zal worden gemotiveerd in de CRF en zal naar verwachting alleen optreden om het welzijn van de patiënten beter te beschermen. De oorspronkelijk toegewezen gerandomiseerde strategie moet zo snel mogelijk worden hersteld.

Het einde van de studiebehandelingsperiode is 28 dagen na randomisatie of bij extubatie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

GEGEVENSVERZAMELING: De formulieren voor gegevensverzameling worden naar het coördinatiecentrum gestuurd. De gegevens moeten worden verzameld met een interval van 12 uur (twee keer per dag). We zullen een "Ochtend" -evaluatie en een "Avond" -evaluatie uitvoeren. De beoordelingen moeten worden uitgevoerd na ten minste 30 minuten na elke manoeuvre die de meting zou kunnen beïnvloeden (bijv. patiënt rollen voor borstvoeding, bronchoaspiratie).

• Controlegroep: zowel 'ochtend'- als 'avond'-beoordelingen zullen in rugligging worden uitgevoerd met een interval van 12 uur.
• Behandelingsgroep: de beoordeling 'Ochtend' moet in rugligging worden uitgevoerd en na ten minste 45 minuten ligt de patiënt in rugligging; bij de beoordeling "Avond" moeten de gegevens in buikligging worden verzameld en na ten minste 60 minuten bevindt de patiënt zich in die positie.

VEILIGHEIDSASPECTEN EN RAPPORTAGE VAN SEVERE ADVERSE EVENTS (SAE): De GCP-regels zullen strikt worden toegepast, inclusief tijdige rapportage aan de studiecoördinatie binnen 48 uur na het optreden van de SAE's die niet zijn opgenomen in de werkzaamheidseindpunten.

Klinische onderzoekers en verpleegkundigen van elk van de deelnemende centra zullen worden geïnstrueerd om specifiek de bijwerkingen te monitoren en te documenteren die waarschijnlijker in verband worden gebracht met de studiebehandeling.

ONDERZOEKSORGANISATIE EN TOEZICHT: De centra die tot het onderzoek zijn toegelaten, zijn geselecteerd op basis van hun eerdere betrokkenheid bij multicenter klinische onderzoeken en de klinische ervaring met het toepassen van buikligging. Deze criteria zullen zowel de homogeniteit en/of vergelijkbaarheid van de standaard achtergrondbehandeling als de monitoring van de kwaliteit van de gegevens bevorderen.

De algemene coördinatie van de studie is de taak van een interdisciplinaire groep die zorgt voor:

• de initiële opleiding van de onderzoekers
• de real-time monitoring van alle gegevens voorzien in het CRF, via een nauwe terugkoppeling met elk centrum;
• beschikbaarheid van een permanente telefonische hulplijn die 24 uur per dag beschikbaar is om klinische en operationele vragen van de centra te beantwoorden;
• de periodieke organisatie (minstens 2/jaar) van vergaderingen tussen de deelnemende teams (rechercheurs en verpleegkundigen), om een ​​interactieve bespreking van nieuwe problemen te verzekeren;
• de algehele kwaliteitscontrole en het beheer van de onderzoeksdatabank.

STATISTISCHE ASPECTEN: De kenmerken van de studie (relatief lage frequentie van de klinische aandoening, onvermijdelijke concentratie van het buiginstrument in een beperkt aantal centra, kans op een buitensporige verlenging van de rekruteringsperiode die samen kan vallen met belangrijke wijzigingen in de manier waarop de achtergrondzorg ontwikkelt) moet worden overwogen bij het bepalen van de steekproefomvang.

Het primaire resultaat van het onderzoek is de totale mortaliteit 28 dagen na randomisatie en wordt gebruikt voor berekeningen van de steekproefomvang. De studie is gepland om een ​​absolute afname van 15 procent van de mortaliteit na 28 dagen te detecteren, met een vermogen van 80 procent, waarbij 170 patiënten in elke arm worden ingeschreven. De hoofdanalyse zal worden uitgevoerd volgens een intention-to-treat benadering.

Het primaire eindpunt zal worden gecontroleerd met behulp van de sequentiële procedure van Peto et al. Er zal één tussentijdse analyse plaatsvinden om de werkzaamheid te beoordelen, gepland voor ongeveer de helft van het verwachte aantal te werven patiënten. Dienovereenkomstig zal het corresponderende significantieniveau voor bewijs van voordeel om de studie te stoppen α=0,01 zijn.

ADMINISTRATIEVE, JURIDISCHE, ETHISCHE KWESTIES: De Prone-Supine 2-studie wordt gesponsord door een samenwerkingsgroep die de afgelopen tien jaar actief is geweest bij het uitvoeren van klinische onderzoeken op de intensive care (5, 10). De studie is gepland en wordt beheerd onafhankelijk en de clinici die actief deelnemen aan de studie ontvangen geen economische prikkels. Het RotoProne®-bed wordt aan elk centrum geleverd door de producent (KCI Medical Products, San Antonio, TX, VS), die ook zorgt voor een kleine financiële steun voor de studiecoördinatie (50.000 USD/jaar).

De geproduceerde gegevens behoren toe aan de studiegroep, die zorgt voor publicatie en beschikbaarheid voor de overheid.

Alle gegevens met betrekking tot de patiënten die in de studie zijn opgenomen, worden behandeld in strikte overeenstemming met de Italiaanse wetten met betrekking tot privacy 675/1996.

De geïnformeerde toestemming voor de patiënten zal worden toegediend zodra en telkens wanneer de klinische toestand van dezelfde patiënten verenigbaar is met de procedure, dus volgens de bepalingen uiteengezet door de ICH-GCP-richtlijnen (11), en bevestigd door de meest recente Europese Richtlijn 2001/20/CE Decreto Legislativo 211 24/06/2003. Het is de moeite waard eraan te herinneren dat er geen wettelijke basis is om toestemming te vragen aan een familielid van de patiënt.

COMMISSIES:

Stuurgroep L. Gattinoni, G. Tognoni; Wetenschappelijk en organiserend secretariaat R. Fumagalli, R. Latini, A. Pesenti, P.Taccone; Verpleegkundige coördinatie G. Saia, W. Rositani, V. Del Bello.; Data en Safety Monitoring Board R. Malacrida, M.G. Valsecchi, P.Suter; Gegevensbeheer en -analyse E. Nicolis, S. Barlera;