Liggliggande studie II: Effekten av liggande positionering för patienter som drabbats av akut andnödsyndrom

BAKGRUND: Den fördelaktiga effekten av liggande positionering på arteriell syresättning har visats väl hos ALI/ARDS-patienter. Dessutom har liggande positionering en inverkan på fördelningen av lungdensiteter. Slutligen, efter en period av bukläge, förbättras andningsföljsamheten och den arteriella syresättningen markant jämfört med pre-pronationsvärdena. Sammantaget tyder dessa bevis på att liggande positionering kan påverka resultatet av ARDS-patienter. Nyligen rapporterade vi effekten av liggande positionering på resultatet av ARDS-patienter. I denna studie bestod behandlingen av 6 timmars pronation dagligen under de första tio dagarna efter uppkomsten av akut andningssvikt. Även om vi inte hittade någon skillnad i utfall i den allmänna populationen av ARDS-patienter (vid tio dagar, vid utskrivning från ICU och efter 6 månader), identifierade en post hoc-analys en minskning av dödligheten i slutet av den 10 dagar långa behandlingsperioden i kvartilen av patienter som drabbats av allvarligaste ARDS. En kritisk analys av några av de metodologiska svagheterna i den tidigare studien, tillsammans med den nya informationen från andra studier, ledde till antagandet av stora förändringar i den övergripande uppfattningen såväl som i den operativa utformningen av protokollet:

• en avsevärd förlängning av den dagliga exponeringen för bukläge (från 6 upp till minst 20 timmar);
• avskaffandet av ett tidsfönster för behandlingens varaktighet, som inte stoppas utom i samband med avvänjning av patienten;
• ett fördefinierat schema för tillämpning av mekanisk ventilation i båda grupperna, baserat på konceptet "lungskyddsstrategi".

MÅL: Att bedöma effekten av liggande positionering på mortalitet hos ARDS-patienter, stratifierad vid randomisering enligt fördefinierade kriterier för andningssvikts svårighetsgrad.

STUDIEDESIGN: Detta är en randomiserad, kontrollerad, multicenterstudie. Patienterna kommer att randomiseras i två grupper:

• Kontroller kommer att få optimerad standardintensiv behandling, inklusive skyddande andningsstrategi;
• Behandling: förlängd (minst 20 timmar) daglig liggande positionering läggs till för kontrollbehandlingen.

STUDIEPROCEDURER: Så snart patienter bedöms med avseende på inklusions- och uteslutningskriterier, bör de meddelas till koordinationscentret för att tilldelas antingen kontroll- eller behandlingsgruppen enligt ett randomiseringsschema som inkluderar stratifiering efter svårighetsgrad av ARDS. På basis av svårighetsgraden av andningssvikt vid baslinjen kommer patienterna att stratifieras som:

• Mild ARDS: 100≤PaO2/FiO2≤200 med 5≤PEEP≤10 cmH2O.
• Svår ARDS: PaO2/FiO2

Patienterna som är inskrivna i båda randomiseringsarmarna kommer att ventileras enligt en skyddsstrategi.

Liggande positionering utförs företrädesvis med RotoProne®-sängen.

Patienterna som tilldelas behandlingsgruppen måste läggas i bukläge dagligen:

• i minst 20 timmar (valfri + variation >2 timmar måste motiveras i CRF)
• i upp till 28 dagar

Stor bristande efterlevnad av den randomiserade behandlingen (benägen positionering för kontrollen och tillbakadragande för interventionsgruppen) kommer att motiveras i CRF, och de förväntas inträffa endast för att bättre skydda patienternas välbefinnande. Den ursprungligen tilldelade randomiserade strategin måste återupprättas så snart som möjligt.

Slutet av studiebehandlingsperioden är 28 dagar från randomiseringen, eller vid extuberingen, beroende på vilket som inträffar först.

DATAINSAMLING: Datainsamlingsformulären kommer att skickas till koordineringscentret. Data bör samlas in med 12 timmars intervall (två gånger dagligen). Vi kommer att utföra en "morgon"-bedömning och en "kväll"-bedömning. Bedömningarna bör göras efter minst 30 minuter från varje manöver som kan påverka mätningen (t.ex. patientens rullning för omvårdnad, bronkoaspiration).

• Kontrollgrupp: både "morgon" och "kväll" bedömningar kommer att göras i ryggläge med 12 timmars intervall.
• Behandlingsgrupp: "Morgon"-bedömningen ska göras i ryggläge och efter minst 45 minuter är patienten i ryggläge; i bedömningen "Kväll" måste data samlas in i bukläge och efter minst 60 minuter är patienten i den positionen.

SÄKERHETSASPEKTER OCH RAPPORTERING AV ALLVARLIGA BIVERKNINGAR (SAE): GCP-reglerna kommer att tillämpas strikt, inklusive snabb rapportering till studiekoordineringen inom 48 timmar efter att de inträffade av SAE som inte ingår i effektmåtten.

Kliniska utredare och sjuksköterskor vid vart och ett av de deltagande centren kommer att instrueras att övervaka specifikt och att dokumentera de biverkningar som mer sannolikt är förknippade med studiebehandlingen.

STUDIEN ORGANISATION OCH ÖVERVAKNING: De centra som antas till studien har valts ut på grundval av deras tidigare engagemang i multicenter kliniska prövningar och den kliniska erfarenheten av applicering av bukläge. Dessa kriterier kommer att gynna både homogeniteten och/eller jämförbarheten hos standardbakgrundsbehandlingen, såväl som övervakningen av datakvaliteten.

Den övergripande samordningen av studien är uppgiften för en tvärvetenskaplig grupp som säkerställer:

• grundutbildningen av utredarna
• realtidsövervakning av alla data som förutses i CRF, genom en nära återkoppling med varje center;
• tillgång till en permanent 24-timmars telefonhjälplinje för att besvara kliniska och operativa frågor från centren;
• regelbundet anordnande (minst 2/år) av möten mellan de deltagande teamen (utredare och sjuksköterskor), för att säkerställa en interaktiv diskussion om nya problem;
• den övergripande kvalitetskontrollen och förvaltningen av studiedatabasen.

STATISTISKA ASPEKTER: Försökets egenskaper (relativt låg frekvens av det kliniska tillståndet, oundviklig koncentration av proninginstrumentet i ett begränsat antal centra, med möjlighet till en överdriven förlängning av rekryteringsperioden som kan sammanfalla med viktiga modifieringar av hur bakgrundsvård utvecklas) måste beaktas när urvalsstorleken definieras.

Det primära resultatet av studien är den totala dödligheten 28 dagar från randomiseringen och den används för beräkningar av urvalsstorlek. Studien är planerad att upptäcka en 15 procent av den absoluta minskningen av 28 dagars mortalitet, med en styrka på 80 procent, med 170 patienter i varje arm. Huvudanalysen kommer att utföras enligt en intention-to-treat-metod.

Det primära effektmåttet kommer att övervakas med den sekventiella proceduren av Peto et al. Det kommer en interimsanalys för att bedöma effekten, planerad till cirka ½ av det förväntade antalet patienter som ska rekryteras. Följaktligen kommer motsvarande signifikansnivå för bevis på nytta att stoppa försöket att vara α=0,01.

ADMINISTRATIVA, JURIDISKA, ETISKA FRÅGOR: Prone-Supine 2-studien sponsras av en samarbetsgrupp, som har varit aktiv under de senaste tio åren med att genomföra kliniska prövningar inom intensivvård (5, 10). Studien har planerats och hanteras självständigt, och de läkare som aktivt deltar i studien får inga ekonomiska incitament. RotoProne®-sängen tillhandahålls till varje center av producenten (KCI Medical Products, San Antonio, TX, USA), som också garanterar ett litet ekonomiskt stöd för studiesamordningen (50 000 USD/år).

De uppgifter som tas fram tillhör studiegruppen, som säkerställer att de publiceras och att de är tillgängliga för offentliga myndigheter.

Alla data relaterade till patienterna som ingår i studien behandlas i strikt överensstämmelse med de italienska lagarna rörande integritet 675/1996.

Det informerade samtycket för patienterna kommer att administreras så snart och varje gång de kliniska tillstånden för samma patienter är förenliga med proceduren, följaktligen enligt bestämmelserna som anges av ICH-GCP-riktlinjerna (11), och bekräftas av den senaste Europeiska direktivet 2001/20/CE Decreto Legislativo 211 24/06/2003. Det är värt att påminna om att det inte finns någon rättslig grund för att kräva samtycke till en anhörig till patienten.

KOMMITTÉER:

Styrkommitté L. Gattinoni, G. Tognoni; Vetenskapliga och organiserande sekretariatet R. Fumagalli, R. Latini, A. Pesenti, P.Taccone; Omvårdnadskoordination G. Saia, W. Rositani, V. Del Bello.; Data- och säkerhetsövervakningsnämnd R. Malacrida, M.G. Valsecchi, P. Suter; Datahantering och analys E. Nicolis, S. Barlera;