OnT4-Thyroglobulin Assay prima dell'ablazione con iodio radioattivo con rhTSH

Introduzione La tiroidectomia totale (o quasi totale) seguita dalla somministrazione stimolata dal TSH di grandi attività di 131-iodio (131I) è il trattamento di scelta per il DTC [1-3]. La misurazione della tireoglobulina sierica (Tg) durante l'ipotiroidismo, appena prima dell'ablazione tiroidea con iodio radioattivo, si è dimostrata efficace nel predire la malattia persistente/ricorrente [4-8]. Recentemente il TSH umano ricombinante (rhTSH) ha dimostrato di essere impiegato in modo sicuro al posto della sospensione della tiroxina (T4) (offT4) per preparare i pazienti all'ablazione con radioiodio [9-10]. Tuttavia, il livello di Tg viene misurato 48 ore dopo la somministrazione di iodio radioattivo quando rhTSH viene utilizzato come stimolazione [11]. Di conseguenza, a causa del danno delle cellule tiroidee indotto dal radioiodio e del rilascio di Tg, la misurazione della Tg non avrebbe un valore predittivo affidabile nei pazienti trattati con stimolazione con rhTSH [12]. Il presente studio è stato intrapreso per valutare se la misurazione preablativa della Tg durante il trattamento con T4 ha un valore prognostico e funge da marker surrogato della Tg preablativa stimolata da offT4.

Pazienti e metodi

Selezione dei pazienti Abbiamo arruolato retrospettivamente 28 pazienti consecutivi affetti da DTC istologicamente accertato (23 papillari, 5 follicolari) sottoposti a tiroidectomia totale e dissezione linfonodale del compartimento centrale. Il trattamento con tiroxina (T4) è stato avviato immediatamente dopo l'intervento chirurgico per sopprimere i livelli di TSH. Da sei a nove settimane dopo i livelli di Tg sono stati misurati sia basalmente (onT4-Tg) che dopo stimolazione con rhTSH (rhTSH-Tg) come descritto in precedenza [13]. Successivamente, la T4 è stata interrotta per 4 settimane e la Tg sierica è stata misurata (offT4-Tg) appena prima di 3700 MBq di somministrazione di 131I-ioduro. È stata eseguita una scansione dell'intero corpo post-trattamento (PT-WBS) con calcolo dell'assorbimento di radioiodio (RAIU) secondo un protocollo precedentemente descritto [1]. Tutte le aree di assorbimento di iodio non fisiologico al di fuori del letto tiroideo sono state considerate risultati positivi [14, 15]. I pazienti con PT-WBS positivo sono stati sottoposti a trattamento specifico e follow-up personalizzato. I pazienti con PT-WBS negativo hanno immediatamente ripreso il trattamento soppressivo con T4. La ristadiazione finale è stata eseguita in tutti i pazienti 12 mesi dopo l'ultimo trattamento mediante ecografia del collo, analisi onT4-Tg e analisi WBS offT4-diagnostica (DgWBS) e Tg (4 settimane di sospensione T4; TSH richiesto> 30 mUI/L). Le caratteristiche cliniche e patologiche dei pazienti selezionati sono state riassunte nella Tabella 1.

Dosaggio della Tg sierica e screening delle interferenze La Tg sierica è stata dosata in duplicato mediante uno specifico dosaggio IRMA ad alta sensibilità (DYNOtest® Tg-plus, BRAHMS Diagnostica GmbH, Berlino, Germania) secondo le istruzioni del produttore. Questo metodo ha fornito una sensibilità di 0,05 ng/mL e una sensibilità funzionale di 0,2 ng/mL [16, 17]. Come precedentemente pubblicato, i valori preablativi di Tg sierica offT4 superiori a 4,5 ng/mL e 3,2 ng/mL sono stati considerati positivi rispetto ai risultati di PT-WBS e di ristadiazione a 12 mesi, rispettivamente [8]. In caso contrario, i valori offT4-Tg superiori a 0,2 ng/ml misurati 12 mesi dopo l'ablazione tiroidea sono stati considerati positivi per malattia persistente/recidivante. [18, 19]. La presenza di anticorpi anti-tireoglobulina (AbTg) è stata valutata mediante uno specifico dosaggio radioimmunologico (DYNOtest® anti-TGn, BRAHMS Diagnostica GmbH, Berlino, Germania) e mediante test di recupero con uno specifico tampone di recupero della Tg fornito dal produttore. I sieri che mostravano livelli di AbTg superiori a 60 U/mL e/o un recupero inferiore all'80% o superiore al 120% sono stati esclusi dallo studio. Il controllo di qualità è stato assicurato analizzando due livelli di sieri di controllo in ciascuna serie, rivalutando tutti i sieri che mostravano un coefficiente di variazione superiore al 10% e partecipando bimestralmente al controllo interlaboratorio europeo OncocheckTM.

Statistiche I dati quantitativi sono espressi come media ± DS. Le differenze tra i gruppi sono state valutate mediante t-test spaiato a due code. La relazione tra le variabili è stata valutata mediante analisi di regressione lineare. Per consentire l'analisi statistica, il valore della Tg sierica non rilevabile espressa come <0,2 ng/nL è stato arbitrariamente modificato in 0,10 ng/mL. La significatività statistica è stata definita da un valore p <0,05.

Etica Tutte le procedure diagnostiche e terapeutiche sono state eseguite secondo i regolamenti del comitato etico locale. Il consenso informato è stato ottenuto da ciascun paziente.

Risultati I risultati complessivi sono riassunti nella Tabella I. Relazione tra post-intervento onT4-Tg, rhTSH-Tg e offT4-Tg È stata trovata una significativa relazione positiva tra onT4-Tg e sia rhTSH-Tg (p<.0001) che offT4-Tg (p<0.0001) (Figura 1, A-B-C) così come tra rhTSH e Tg stimolata da offT4 (p<.0001).

Relazione tra Tg sierica postoperatoria e captazione di iodio radioattivo residuo tiroideo (RAIU) Tra i 22 pazienti che non mostravano metastasi DTC al PT-WBS, la distribuzione sierica di onT4-Tg, rhTSH-Tg e offT4-Tg era 0,342±0,402; 0,664 ± 0,803 e 1,195±1,485 ng/ml rispettivamente. Entrambi i livelli di Tg stimolati da rhTSH e offT4 erano correlati a RAIU (p <.05 e <.005, rispettivamente) mentre non è stata trovata alcuna relazione significativa tra RAIU e livelli di T4-onT4 (Figura 1, D-E-F).

Relazione tra i risultati post-chirurgici della Tg sierica e PT-WBS I pazienti con PT-WBS positivo hanno mostrato livelli più alti di T4-Tg (0,617±0,445 vs 0,341±0,402 ng/mL), rhTSH-Tg (2.150±1.249 contro 0,664±0,803 ng/mL) e offT4-Tg (4.417±2.136 contro 1,195±1,485 ng/mL) rispetto ai pazienti con scansione negativa. Tra 14 pazienti con onT4-Tg non rilevabile (es. ≤0,2 ng/mL) nessuno ha avuto PT-WBS positivo né recidive a 12 mesi di ristadiazione. Inoltre, nessuno di questi pazienti ha mostrato valori di Tg stimolata superiori a 0,4 ng/mL e 1,0 ng/mL rispettivamente dopo stimolazione con rhTSH e sospensione di T4. Viceversa, tra 14 pazienti con livelli di onT4-Tg superiori a 0,2 ng/mL, 6 presentavano PT-WBS positivo (onT4-Tg: da 0,3 a 1,4 ng/mL) e 3 presentavano recidive di DTC a 12 mesi di ristadiazione (onT4-Tg: 0,9 a 1,7 ng/ml). Di conseguenza, i livelli onT4-Tg predice i risultati PT-WBS rispettivamente con valori predittivi negativi del 100% e positivi del 43%. Inoltre, livelli di T4-Tg di 0,9 ng/mL o superiori prevedono recidive a 12 mesi con valore predittivo negativo del 100% e positivo del 60%. In confronto, valori di 1,0 ng/mL o superiori di T4-Tg hanno predetto i risultati PT-WBS e la ristadiazione a 12 mesi con rispettivamente il 94% e il 100% di valore predittivo negativo e il 45% e il 27% positivo.

Discussione Molti rapporti indicano l'utilità della misurazione della concentrazione di Tg prima del trattamento con iodio radioattivo per la diagnosi precoce di recidive o metastasi di DTC [4-8, 20, 21]. Tre fattori determinano la concentrazione di Tg nella maggior parte delle situazioni cliniche: la massa cellulare tiroidea, il danno cellulare tiroideo e l'attivazione dei recettori del TSH [22]. Quando la Tg viene misurata prima dell'ablazione con radioiodio, gli effetti del danno chirurgico sono generalmente annullati ei livelli di TSH endogeno sono aumentati in tutti i pazienti: di conseguenza la massa tiroidea residua è il principale determinante delle concentrazioni sieriche di Tg [23]. Tuttavia, la Tg stimolata con rhTSH non può essere utilizzata al posto della Tg preablativa offT4 quando si impiega rhTSH per preparare l'ablazione con radioiodio [12]. Pertanto abbiamo valutato il ruolo del post-operatorio sulla T4-Tg come marcatore prognostico surrogato. Abbiamo scelto di sopprimere i livelli di TSH per normalizzare l'effetto della stimolazione del TSH sui residui tiroidei. Chiaramente, la soppressione del TSH ha ridotto i livelli di Tg: tuttavia, i dosaggi di Tg ad alta sensibilità forniscono una buona distinzione tra il limite inferiore dell'intervallo di riferimento eutiroideo e il limite di sensibilità funzionale rilevando piccole quantità di tessuto tiroideo anche nello stato di soppressione del TSH (22 , 23). Abbiamo mostrato una significativa relazione positiva tra la Tg postoperatoria misurata durante il trattamento con T4 e dopo la stimolazione con TSH. Non è stata riscontrata alcuna relazione tra RAIU (es. espressione della massa residua) e sulla T4-Tg, probabilmente a causa del raggruppamento di tutti i livelli di Tg inferiori a 0,2 ng/mL (vedi paragrafo statistiche). Tuttavia, non rilevabile su T4-Tg dopo l'intervento chirurgico identifica i pazienti privi di metastasi al PT-WBS e senza recidive tardive durante i primi 12 mesi di follow-up. Nessuno di questi pazienti ha mostrato un aumento significativo sia di rhTSH che di Tg stimolata da offT4 prima dell'ablazione con radioiodio. Ciò sembra indicare che la relazione tra l'espressione della Tg e la massa del tessuto tiroideo è mantenuta anche nello stato di soppressione del TSH: pertanto un siero non rilevabile su T4-Tg identifica realmente i pazienti senza una significativa quantità di tessuto tiroideo e Tg stimolata. Tutti i pazienti hanno eseguito tiroidectomia totale extracapsulare in un'unità di chirurgia tiroidea dedicata e il residuo tiroideo, espresso come RAIU, era più basso nella nostra serie che in altri. Ciò significa che i nostri dati non possono essere tradotti direttamente in pazienti trattati con interventi chirurgici più limitati. A livello globale, sulla base dei nostri dati, concludiamo che la preablazione su T4-Tg può essere utile come marker prognostico quando viene eseguita l'ablazione con radioiodio con rhTSH. Inoltre, il ruolo della misurazione preblativa della T4-Tg come metro di paragone per l'ablazione con iodio radioattivo dovrebbe essere ulteriormente valutato.

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