OnT4-thyroglobulin-assay før rhTSH-støttet radiojod-ablation

Introduktion Total (eller næsten total) thyreoidektomi efterfulgt af TSH-stimuleret administration af store aktiviteter af 131-jod (131I) er den foretrukne behandling for DTC [1-3]. Serum-thyroglobulin (Tg)-målingen under hypothyroidisme, lige før radiojod-thyreoideablation, har vist sig at være effektiv til at forudsige vedvarende/tilbagevendende sygdom [4-8]. For nylig har rekombinant human TSH (rhTSH) vist sig at være sikkert anvendt i stedet for thyroxin (T4) abstinens (offT4) for at forberede patienter til radiojod ablation [9-10]. Tg-niveauet måles dog 48 timer efter radiojodadministration, når rhTSH anvendes som stimulering [11]. På grund af den radiojod-inducerede skjoldbruskkirtelcelleskade og Tg-frigivelse ville Tg-målingen følgelig ikke have pålidelig prædiktiv værdi hos patienter behandlet med rhTSH-stimulering [12]. Denne undersøgelse blev foretaget for at evaluere, om præablativ Tg-måling under T4-behandling er af prognostisk værdi og fungerer som surrogatmarkør for offT4-stimuleret præablativ Tg.

Patienter og metoder

Patientudvælgelse Vi indskrev retrospektivt 28 på hinanden følgende patienter påvirket af histologisk bevist DTC (23 papillære, 5 follikulære) underkastet total thyreoidektomi og centralkompartment lymfeknudedissektion. Thyroxin (T4) behandling blev startet umiddelbart efter operationen for at undertrykke TSH niveauer. Seks til ni uger senere blev Tg-niveauer målt både basalt (onT4-Tg) og efter rhTSH (rhTSH-Tg) stimulering som tidligere beskrevet [13]. Efterfølgende blev T4 stoppet i 4 uger og serum Tg målt (offT4-Tg) lige før 3700 MBq 131I-iodid administration. En post-treatment helkropsscanning (PT-WBS) med radiojodoptagelse (RAIU) beregning blev udført i henhold til en tidligere beskrevet protokol [1]. Alle ikke-fysiologiske områder med jodoptagelse ud af skjoldbruskkirtlen blev betragtet som positive fund [14, 15]. Patienter med positiv PT-WBS gennemgik specifik behandling og personlig opfølgning. Patienter med negativ PT-WBS genstartede straks T4-undertrykkende behandling. Endelig genoptagelse blev udført hos alle patienter 12 måneder efter den sidste behandling ved nakke-ultralyd, onT4-Tg-assay og både offT4-diagnostisk WBS (DgWBS) og Tg-assay (4 ugers T4-seponering; krævet TSH>30 mUI/L). Kliniske og patologiske karakteristika for udvalgte patienter blev opsummeret i tabel 1.

Serum-Tg-assay og screening for interferenser Serum-Tg blev analyseret i to eksemplarer med en specifik højfølsom IRMA-analyse (DYNOtest® Tg-plus, BRAHMS Diagnostica GmbH, Berlin, Tyskland) i henhold til producentens instruktioner. Denne metode gav en følsomhed på 0,05 ng/mL og en funktionel følsomhed på 0,2 ng/mL [16, 17]. Som tidligere publiceret blev præablative offT4-serum-Tg-værdier over 4,5 ng/ml og 3,2 ng/ml betragtet som positive med hensyn til henholdsvis PT-WBS og 12 måneders genopbygningsresultater [8]. Ellers blev offT4-Tg-værdier højere end 0,2 ng/ml målt 12 måneder efter thyreoideablation betragtet som positive for vedvarende/tilbagefaldende sygdom. [18, 19]. Tilstedeværelsen af ​​anti-thyroglobulin-antistoffer (AbTg) blev screenet ved en specifik radioimmunoassay (DYNOtest® anti-TGn, BRAHMS Diagnostica GmbH, Berlin, Tyskland) og ved genfindingstest med en specifik Tg-genvindingsbuffer leveret af producenten. Sera, der viser AbTg-niveauer på mere end 60 U/ml og/eller genvinder mindre end 80 % eller mere end 120 %, blev udelukket fra undersøgelsen. Kvalitetskontrol blev sikret ved at analysere to niveauer af kontrolsera i hver serie, ved at revurdere alle sera, der viste en variationskoefficient på over 10 %, og ved en halvmånedlig deltagelse i den europæiske inter-laboratoriekontrol OncocheckTM.

Statistik Kvantitative data er udtrykt som middelværdi ± SD. Forskelle mellem grupper blev vurderet ved to-halet uparret t-test. Forholdet mellem variabler blev vurderet ved lineær regressionsanalyse. For at muliggøre statistisk analyse blev værdien af ​​ikke-detekterbart serum-Tg udtrykt som < 0,2 ng/nL vilkårligt ændret i 0,10 ng/ml. Statistisk signifikans blev defineret ved en p-værdi < 0,05.

Etik Alle diagnostiske og terapeutiske procedurer blev udført i henhold til reglerne fra den lokale etiske komité. Informeret konsensus blev opnået fra hver patient.

Resultater De overordnede resultater er opsummeret i tabel I. Forholdet mellem post-kirurgi onT4-Tg, rhTSH-Tg og offT4-Tg Der blev fundet en signifikant positiv sammenhæng mellem onT4-Tg og både rhTSH-Tg (p<.0001) og offT4-Tg (p<0.0001) (Figur 1, A-B-C) samt mellem rhTSH og offT4-stimuleret Tg (p<.0001).

Forholdet mellem post-kirurgi serum-Tg og thyroidea-resterende radiojodoptagelse (RAIU) Blandt 22 patienter, der ikke viste nogen DTC-metastase på PT-WBS, var serumfordelingen af ​​onT4-Tg, rhTSH-Tg og offT4-Tg 0,342±0,402; 0,664±0,803 og 1,195±1,485 ng/mL hhv. Både rhTSH- og offT4-stimulerede Tg-niveauer var relateret til RAIU (hhv. p <.05 og <.005), mens der ikke blev fundet nogen signifikant sammenhæng mellem RAIU- og onT4-Tg-niveauer (figur 1, D-E-F).

Forholdet mellem post-kirurgi serum Tg og PT-WBS resultater Patienterne med positiv PT-WBS viste højere onT4-Tg (0,617±0,445 vs 0,341±0,402 ng/ml), rhTSH-Tg (2,150±1,249 vs 0,664±0,803 ng/ml) og offT4-Tg (4,417±2,136 vs 1,195±1,485 ng/ml) niveauer sammenlignet med patienter med negativ scanning. Blandt 14 patienter med upåviselig onT4-Tg (dvs. ≤0,2 ng/ml) ingen havde positiv PT-WBS, og ingen af ​​dem havde gentagelser efter 12 måneders genopbygning. Derudover viste ingen af ​​disse patienter stimulerede Tg-værdier på mere end 0,4 ng/ml og 1,0 ng/ml efter henholdsvis rhTSH-stimulering og T4-seponering. Omvendt, blandt 14 patienter med onT4-Tg-niveauer på mere end 0,2 ng/ml, havde 6 positiv PT-WBS (onT4-Tg: 0,3 til 1,4 ng/mL), og 3 viste DTC-tilbagefald efter 12 måneders genoptræning (onT4-Tg: 0,9 til 1,7 ng/ml). Som følge heraf forudsiger onT4-Tg-niveauerne PT-WBS-resultater med henholdsvis 100 % negative og 43 % positive prædiktive værdier. Derudover forudsiger onT4-Tg-niveauer på 0,9 ng/ml eller mere 12-måneders gentagelser med 100 % negativ og 60 % positiv prædiktiv værdi. Til sammenligning forudsagde 1,0 ng/mL eller højere offT4-Tg-værdier PT-WBS-resultater og 12-måneders gendannelse med henholdsvis 94 % og 100 % negativ og 45 % og 27 % positiv prædiktiv værdi.

Diskussion Mange rapporter indikerer anvendeligheden af ​​Tg-koncentrationsmåling før radiojodbehandling til tidlig påvisning af DTC-tilbagefald eller metastaser [4-8, 20, 21]. Tre faktorer bestemmer Tg-koncentrationen i de fleste kliniske situationer: skjoldbruskkirtelcellemasse, skjoldbruskkirtelcelleskade og aktivering af TSH-receptorer [22]. Når Tg måles før radiojod-ablation, forsvinder virkningerne af kirurgiske skader generelt, og endogene TSH-niveauer øges hos alle patienter: følgelig er skjoldbruskkirtlens restmasse den væsentligste determinant for serum-Tg-koncentrationerne [23]. Den rhTSH-stimulerede Tg kan dog ikke bruges i stedet for præablativ offT4-Tg, når rhTSH anvendes til at forberede radiojod-ablation [12]. Derfor evaluerede vi rollen af ​​post-kirurgi påT4-Tg som surrogat prognostisk markør. Vi valgte at undertrykke TSH-niveauer for at normalisere effekten af ​​TSH-stimulering på skjoldbruskkirtelrester. TSH-undertrykkelsen reducerede tydeligt Tg-niveauer: de højfølsomme Tg-assays giver dog en god skelnen mellem den nedre grænse for euthyreoidea-referenceområdet og den funktionelle følsomhedsgrænse, der detekterer små mængder af skjoldbruskkirtelvæv selv i den TSH-supprimerede tilstand (22 , 23). Vi viste en signifikant positiv sammenhæng mellem post-kirurgi Tg målt under T4-behandling og efter TSH-stimulering. Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem RAIU (dvs. ekspression af restmasse) og onT4-Tg, sandsynligvis på grund af grupperingen af ​​alle Tg-niveauer lavere end 0,2 ng/ml (se statistikafsnittet). Imidlertid identificerer ikke-detekterbar onT4-Tg efter operation patienter fri for metastaser ved PT-WBS og uden sene recidiv i løbet af den tidlige 12-måneders opfølgning. Ingen af ​​disse patienter viste en signifikant stigning i både rhTSH og offT4-stimuleret Tg før radiojod-ablation. Dette synes at indikere, at forholdet mellem Tg-ekspression og skjoldbruskkirtelvævsmasse er manteineret selv i TSH-suppressionstilstand: Derfor identificerer ikke-detekterbart serum onT4-Tg virkelig patienter uden signifikant skjoldbruskkirtelvævsmængde såvel som stimuleret Tg. Alle patienter udførte ekstrakapsulær total thyreoidektomi i en dedikeret skjoldbruskkirtelkirurgisk enhed, og skjoldbruskkirtelresten, udtrykt som RAIU, var lavere i vores serie end i andre. Det betyder, at vores data ikke kan oversættes direkte til patienter, der behandles med mere begrænset operation. Globalt konkluderer vi på baggrund af vores data, at præablativ onT4-Tg kan være af værdi som prognostisk markør, når rhTSH-støttet radiojod-ablation udføres. Derudover bør præblativ onT4-Tg-målings rolle som målestok for radiojod-ablation evalueres yderligere.

Referencer

1. Schlumberger MJ. Medicinsk fremskridt: papillært og follikulært skjoldbruskkirtelcarcinom. N Engl J Med 1998; 338: 297-306.
2. Pacini F. Opfølgning af differentieret skjoldbruskkirtelkræft. Eur J Nucl Med 2002; 29(S2): 492-6.
3. Klain M, Richard M, Leboulleux S et al. Radiojodbehandling til papillært og follikulært skjoldbruskkirtelcarcinom. Eur J Nucl Med 2002; 29(S2): S479-85.
4. Ronga G, Filesi M, Ventroni G et al. Værdi af det første serum-thyroglobulinniveau efter total thyreoidektomi til diagnosticering af metastase fra differentieret thyreoideacarcinom. Eur J Nucl Med 1999; 26(11): 1448-52.
5. Grünwald F, Menzel C, Fimmers R et al. Prognostisk værdi af thyroglobulin efter thyreoidektomi før ablativ radiojodbehandling ved skjoldbruskkirtelkræft. J Nucl Med 1996; 37(12): 1962-4.
6. Lin JD, Huang MJ, Hsu BR, Chao TC, Hsueh C, Liu FH et al. Betydningen af ​​postoperative serum-thyroglobulinniveauer hos patienter med papillære og follikulære thyroideacarcinomer. J Surg Oncol 2002; 80: 45-51.
7. Kim TY, Kim WB, Kim ES, Ryu JS, Yeo JS, Kim SC et al. Serum-thyroglobulinniveauer på tidspunktet for 131I-restablation lige efter thyreoidektomi er nyttige til tidlig forudsigelse af klinisk tilbagefald hos lavrisikopatienter med differentieret thyreoideacarcinom. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1440-5.
8. Giovanella L, Ceriani L, Ghelfo A, Keller F. Thyroglobulin-assay 4 uger efter thyreoidektomi forudsiger udfald ved lavrisiko papillært thyreoideacarcinom.Clin Chem Lab Med 2005;43: 843-7.
9. Barbaro D, Boni G, Meucci G, Simi U, Lapi P, Orsini P et al. Rekombinant humant thyreoidea-stimulerende hormon er effektivt til radiojod-ablation af post-kirurgiske skjoldbruskkirtelrester. Nucl Med Commun. 2006; 27(8):627-32.
10. Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M, Driedger A, Luster M, Kloos RT et al. Radiojod-ablation af skjoldbruskkirtelrester efter forberedelse med rekombinant humant thyrotropin i differentieret skjoldbruskkirtelcarcinom: resultater af en international, randomiseret, kontrolleret undersøgelse. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 926-32.
11. Robbins RJ, Svrivastava S, Shaha A, Ghossein R, Larson SM, Fleischer M et al. Faktorer, der påvirker det basale og rekombinante humane thyrotropin-stimulerede serum-thyroglobulin hos patienter med metastatisk thyroideacarcinom. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 6010-6.
12. Taieb D, Lussato D, Guedj E, Roux F, Mundler O. Tidlige sekventielle ændringer i serum-thyroglobulin efter radiojod-ablation for skjoldbruskkirtelkræft: mulige kliniske implikationer for rekombinant human thyrotropin-støttet terapi. Thyroid 2006; 16: 177-9.
13. Mazzaferri E, Robbins RJ, Spencer CA, Braverman LE, Pacini F, Wartofsky L et al. En konsensusrapport om serumthyroglobulins rolle som overvågningsmetode for lavrisikopatienter med papillært skjoldbruskkirtelcarcinom. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1433-41.
14. Giovanella L, Ceriani L, Ghelfo A, Keller F, Sacchi A, Maffioli M et al. Thyroglobulin-assay under thyroxinbehandling i lav-risiko differentieret skjoldbruskkirtelkræftbehandling: sammenligning med rekombinant human thyrotropin-stimuleret assay og billeddannelsesprocedurer. Clin Chem Lab Med 2006; 44:248-52.
15. Reiners C, Luster M, Lassman M. Klinisk erfaring med rekombinant humant thyreoidea-stimulerende hormon (rhTSH): helkropsscanning med jod-131. J Endocrinol Invest 1999; 22(S11):17-24.
16. Giovanella L, Ceriani. Højfølsomt humant thyroglobulin (hTG) immunradiometrisk assay til opfølgning af patienter med differentieret skjoldbruskkirtelcarcinom. Clin Chem Lab Med 2002; 40(5): 480-4.
17. Morghentaler NG, Froelich J, Rendl J, Willnich M, Alonso C, Bergmann A et al. Teknisk evaluering af et nyt immunradiometrisk og et nyt immunoluminometrisk assay for thyroglobulin. Clin Chem 2002; 48(7): 1077-83.
18. Iervasi A, Iervasi G, Carpi A, Zucchelli GC. Serum-thyroglobulinmåling: klinisk baggrund og vigtigste metodiske aspekter med klinisk effekt. Biomed Pharmacother. 2006; 60: 414-24
19. Sahlmann CO, Schreivogel I, Angerstein C et al. Klinisk evaluering af et nyt thyroglobulin immunradiometrisk assay i opfølgningen af ​​differentieret thyreoideacarcinom. Nuklearmedizin 2003; 42: 71-7.
20. Makarewicz J, Adamczewski Z, Knapska-Kucharska M, Lewinski A. Evaluering af den diagnostiske værdi af første thyroglobulinbestemmelse ved påvisning af metastaser efter differentieret skjoldbruskkirtelcarcinomkirurgi. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: 485-9.
21. de Rosario PW, Guinaraes VC, Maia FF, Fagundes TA, Purisch S, Padrao EL et al. Thyroglobulin før ablation og korrelation med scanning efter behandling. Laryngoscope 2005; 115: 264-7.
22. Spencer CA, LoPresti JS, Fatemi S, Nicoloff JT. Påvisning af resterende og tilbagevendende differentieret thyreoideacarcinom ved serum-thyroglobulinmåling. Thyroid 1999; 9: 435-41.
23. Wunderlich G, Zophel K, Crook L, Smith S, Smith BR, Franke WG. Et højfølsomt enzymbundet immunosorbent-assay for serum-thyroglobulin. Thyroid 2001; 11: 819-24.