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Somministrazione precoce di ATG seguita da ciclofosfamide, busulfan e fludarabina prima di un trapianto di cellule staminali da donatore in pazienti con cancro ematologico

29 agosto 2012 aggiornato da: Northside Hospital, Inc.

Pre-somministrazione di globulina di antitimociti di coniglio per ottimizzare l'attecchimento di cellule T del donatore a seguito di trapianto di cellule progenitrici di sangue periferico allogenico a intensità ridotta da donatori compatibili

RAZIONALE: Dare basse dosi di chemioterapia prima di un trapianto di cellule staminali da donatore aiuta a fermare la crescita delle cellule tumorali. Può anche impedire al sistema immunitario del paziente di rigettare le cellule staminali del donatore. Le cellule staminali donate possono sostituire le cellule immunitarie del paziente e aiutare a distruggere eventuali cellule tumorali rimanenti (effetto trapianto contro tumore). A volte le cellule trapiantate da un donatore possono anche produrre una risposta immunitaria contro le cellule normali del corpo. La somministrazione di globulina antitimocita prima del trapianto e di tacrolimus e metotrexato dopo il trapianto può impedire che ciò accada.

SCOPO: Questo studio di fase II sta studiando l'efficacia della somministrazione di globulina antitimocitica insieme a ciclofosfamide, busulfano e fludarabina nel trattamento di pazienti con cancro ematologico o cancro del rene sottoposti a trapianto di cellule staminali da donatore.

Panoramica dello studio

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI:

  • Per valutare la percentuale di pazienti con neoplasie ematologiche o carcinoma a cellule renali che raggiungono > 90% di chimerismo delle cellule T del donatore a 30 giorni dopo il trattamento con condizionamento a intensità ridotta comprendente globulina anti-timocita a basso dosaggio, ciclofosfamide a basso dosaggio, busulfano e fludarabina fosfato seguito da trapianto allogenico di cellule progenitrici del sangue periferico da un donatore correlato compatibile.
  • Per valutare l'incidenza della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta grave (grado 3 o 4) e della GVHD cronica estesa in questi pazienti.
  • Valutare se questo regime è associato a una ridotta tossicità correlata al trapianto e a una maggiore tollerabilità in questi pazienti.
  • Valutare la sicurezza complessiva di questo regime di condizionamento misurata dalla mortalità correlata al trapianto a 6 mesi in questi pazienti.
  • Determinare l'efficacia di questo regime nell'indurre remissioni durevoli in questi pazienti.

CONTORNO:

  • Condizionamento a intensità ridotta (RIC): i pazienti ricevono globulina anti-timociti EV per 4-6 ore il giorno -16 e per 6-8 ore il giorno -15, fludarabina fosfato EV per 30 minuti nei giorni da -7 a -3, busulfan IV in 3 ore nei giorni -4 e -3 e ciclofosfamide IV in 1-2 ore nel giorno -2.
  • Trapianto: i pazienti vengono sottoposti a trapianto allogenico di cellule progenitrici del sangue periferico il giorno 0.
  • Profilassi della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD): i pazienti ricevono tacrolimus orale ogni 12 ore nei giorni da -1 a 90, seguito da una riduzione graduale fino al giorno 150. I pazienti ricevono anche metotrexato IV nei giorni 1, 3 e 6.

I campioni di sangue vengono raccolti periodicamente per gli studi di farmacocinetica della globulina antitimocitaria e l'analisi PCR per il chimerismo.

Dopo il completamento della terapia in studio, i pazienti vengono seguiti periodicamente fino a 3 anni.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

24

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30342
        • Blood and Marrow Transplant Group of Georgia

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Non più vecchio di 75 anni (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

  • Diagnosi istologicamente confermata di uno dei seguenti:

    • Leucemia mieloide cronica (LMC)

      • Malattia positiva al cromosoma Philadelphia (Ph) e/o BCR-ABL
      • In fase cronica o accelerata
      • Risposta subottimale a imatinib mesilato (cioè nessuna risposta ematologica completa entro 3 mesi, nessuna risposta citogenetica maggiore entro 6 mesi o nessuna risposta citogenetica completa entro 1 anno)
      • LMC in trasformazione blastica consentita a condizione che il paziente abbia raggiunto la remissione completa (CR) o la seconda fase cronica dopo il trattamento con imatinib mesilato o chemioterapia
    • Leucemia linfatica cronica che soddisfa uno dei seguenti criteri:

      • Malattia Rai stadio III o IV
      • Malattia in stadio Rai I o II che ha fallito la terapia standard (cioè, la malattia sta progredendo dopo ≥ 1 ciclo di terapia standard)
    • Linfoma non Hodgkin (NHL) che soddisfa uno dei seguenti criteri:

      • NHL indolente

        • Malattia in stadio clinico III o IV o malattia voluminosa in stadio II (cioè ≥ una massa linfoide > 5 cm in ≥ una dimensione)
        • Recidivato dopo la terapia primaria OPPURE refrattario alla terapia
      • NHL aggressivo

        • Non è considerato curabile con la chemioterapia standard o il trapianto di cellule staminali autologhe (cioè recidiva dopo il trapianto di cellule staminali autologhe)
        • Malattia responsiva alla chemioterapia
    • Mieloma multiplo

      • Malattia di Durie-Salmon stadio II o III

        • Malattia di Durie Salmon stadio I consentita a condizione che il livello di β2 microglobulina sia > 3 mg/dL
    • Leucemia mieloide acuta o leucemia linfatica acuta

      • Nella CR (definita come <5% di blasti nel midollo osseo e assenza di blasti circolanti) E presenta una delle seguenti caratteristiche prognostiche sfavorevoli:

        • WBC > 100.000/mm^3 alla presentazione
        • In seconda o maggiore remissione
        • Citogenetica a rischio avverso (vale a dire, Ph1-positivo, traslocazione 11q23, -5, -7, traslocazioni complesse o altra citogenetica riconosciuta a rischio avverso)
    • Carcinoma a cellule renali

      • Malattia in stadio IV
      • Morfologia cellulare chiara
    • Sindromi mielodisplastiche

      • Blasti del midollo osseo ≤ 10% all'ultima biopsia del midollo osseo prima del trapianto
    • Malattia mieloproliferativa

      • Aspettativa di vita prevista con terapia convenzionale < 10 anni
      • Nessuna trombocitemia essenziale non complicata o policitemia primaria
    • Linfoma di Hodgkin

      • Recidiva dopo ≥ 1 regime chemioterapico a dose standard
      • Non considerato curabile mediante trapianto di cellule staminali autologhe
  • Nessuna evidenza clinica di coinvolgimento attivo del SNC

    • Malattia leptomeningea precedentemente trattata consentita a condizione che la citologia del liquido cerebrospinale sia negativa al momento della valutazione per il trapianto
  • Corrispondenza allelica 6/6 disponibile (ovvero HLA-A, B, DRβ1) donatore correlato compatibile

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

  • Performance status ECOG (PS) 0-2 OPPURE Karnofsky PS 60-100%
  • Bilirubina < 3 volte normale (a meno che non vi siano anomalie dovute a malignità)
  • AST e ALT < 3 volte il normale (a meno di anomalie dovute a malignità)
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
  • LVEF ≥ 40% da MUGA o ECHO
  • DLCO ≥ 40% del previsto
  • FEV-1 ≥ 50% del predetto
  • Non incinta o allattamento
  • I pazienti fertili devono usare una contraccezione efficace
  • Ritenuto un candidato appropriato per SCT allogenico
  • Nessuna evidenza di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
  • Nessuna condizione psicologica o sociale che possa interferire con la partecipazione allo studio
  • Nessuna grave infezione sistemica localizzata o attiva incontrollata
  • Nessun secondo tumore maligno negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanotico completamente asportato o del carcinoma in situ della cervice
  • Nessun disturbo infiammatorio cronico che richieda l'uso continuato di glucocorticoidi o altri farmaci immunosoppressori
  • Nessuna positività nota all'HIV
  • Nessuna ipersensibilità alle proteine ​​derivate da E. coli

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trapianto Allogenico basato su ATG, Cytoxan, Bu/Flu
Tutti i pazienti riceveranno un trapianto allogenico a base di ATG, ciclosfosfamide, busulfan e fludarabina

La globulina anti-timocita (ATG) è disponibile in commercio. Il primo flaconcino contiene 25 mg di ATG e il secondo flaconcino contiene > 5 mL di diluente SWFI. Le ampolle devono essere refrigerate (2º C - 8º C). Non congelare.

Ricostituire il flaconcino da 25 mg con il diluente fornito dal produttore. Arrotolare delicatamente la fiala per sciogliere la polvere. Utilizzare il contenuto del flaconcino entro 4 ore. Diluire il dosaggio fino a una concentrazione finale di 0,5 mg/mL in iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% o iniezione di destrosio al 5%. Capovolgere delicatamente la miscela 1-2 volte per mescolare. Utilizzare immediatamente la soluzione di miscelazione.

Infondere la prima dose per almeno 6 ore e le dosi successive per almeno 4 ore. Infondere attraverso un filtro in linea da 0,22 micron. I premi includono paracetamolo 650 mg PO, difenidramina 25-50 mg PO/IV e methyprednisolone 1 mg/kg all'inizio ea metà della somministrazione di ATG.

Altri nomi:
  • ATG
  • Timoglobulina

Disponibile in commercio in fiale da 60 mg/10 ml.

Diluire l'iniezione di busulfan in iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% o destrosio al 5% in acqua. Il volume di diluizione deve essere 10 volte il volume dell'iniezione di busulfan, assicurando che la concentrazione finale di busulfan sia ≥ 0,5 mg/mL.

Conservare le fiale non aperte a una temperatura compresa tra 2º C e 8º C. La soluzione diluita è stabile fino a 8 ore a temperatura ambiente (25º C), ma anche l'infusione deve essere completata entro tale periodo di 8 ore. La diluizione dell'iniezione di busulfan in cloruro di sodio allo 0,9% è stabile fino a 12 ore in frigorifero (da 2º C a 8º C), ma anche l'infusione deve essere completata entro tale periodo di 12 ore.

Bu IV deve essere somministrato tramite un catetere venoso centrale come infusione di 2 ore ogni 6 ore per 2 giorni consecutivi per un totale di 8 dosi.

La ciclofosfamide è disponibile in commercio. La ciclofosfamide iniettabile è disponibile in flaconcini da 2000 mg ricostituiti con 100 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

La concentrazione del prodotto ricostituito è di 20 mg/ml. La dose calcolata verrà ulteriormente diluita in 250-500 ml di Destrosio 5% in acqua.

Le soluzioni ricostituite di ciclofosfamide liofilizzata sono chimicamente e fisicamente stabili per 24 ore a temperatura ambiente o per 6 giorni in frigorifero. Le temperature specifiche non sono fornite dal produttore. La ricostituzione della ciclofosfamide con acqua batteriostatica contenente alcol benzilico conservante può provocare la decomposizione.

Ciascuna dose verrà infusa nell'arco di 1-2 ore (a seconda del volume totale).

La fludarabina è disponibile in commercio come polvere bianca liofilizzata. Ogni flaconcino contiene 50 mg di fludarabina, 50 mg di mannitolo e idrossido di sodio per regolare il pH.

I flaconcini intatti devono essere conservati in frigorifero. I flaconcini ricostituiti sono stabili per 16 giorni e le soluzioni diluite in D5W o NS sono stabili per 48 ore a temperatura ambiente o in frigorifero.

La fludarabina deve essere ricostituita con 2 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili, USP. Ogni mL della soluzione risultante conterrà 25 mg di fludarabina, 25 mg di mannitolo e idrossido di sodio per regolare il pH a 7-8,5. Il prodotto deve essere ulteriormente diluito per la somministrazione endovenosa in destrosio per iniezione al 5%, USP o in cloruro di sodio allo 0,9%, USP.

La fludarabina verrà somministrata come infusione endovenosa della durata di 30 minuti.

Altri nomi:
  • Fludar

Disponibile in commercio per l'iniezione in flaconcini da 2 ml (2,5 mg/ml), 2 ml, 4 ml, 8 ml, 10 ml (25 mg/ml) o flaconcini da 20 mg, 25 mg, 50 mg o 100 mg per la ricostituzione.

I flaconcini che richiedono la ricostituzione devono essere ricostituiti a una concentrazione di 25 mg/mL.

I flaconcini intatti devono essere conservati a temperatura ambiente e protetti dalla luce. Una volta aperte, le soluzioni contenenti conservanti sono stabili per 4 settimane a temperatura ambiente e fino a 3 mesi in frigorifero.

Somministrare tramite lenta spinta IV.

Altri nomi:
  • Ametopterina, MTX

Il tacrolimus è disponibile in commercio sotto forma di iniezione (5 mg/mL; fiale da 1 mL) e come capsule orali (1 mg e 5 mg).

L'iniezione di tacrolimus deve essere diluita prima dell'infusione endovenosa con cloruro di sodio allo 0,9% o destrosio al 5% fino a una concentrazione di 4-20 μg/mL. Le soluzioni devono essere preparate in plastica o vetro non PVC. L'iniezione di tacrolimus e le soluzioni diluite del farmaco devono essere ispezionate visivamente per la presenza di particolato e scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono.

La terapia orale deve essere iniziata il più possibile secondo il protocollo e da 8 a 12 ore dopo l'interruzione della terapia endovenosa. Le dosi orali saranno somministrate due volte al giorno.

Conservare le capsule e l'iniezione di tacrolimus a temperatura ambiente controllata, 15-30º C (59-86º F).

Altri nomi:
  • Prograf, FK506
Come dimostrato da gruppi a Houston, Gerusalemme e Seattle, RICT è stato utilizzato per trattare neoplasie ematologiche e solide con donatori correlati e non. Sebbene rimangano da segnalare confronti adeguati tra RICT e alloHCT ablativo, gli studi di RICT finora suggeriscono che il TRM è generalmente inferiore a quello che ci si aspetterebbe per pazienti simili sottoposti a alloHCT ablativo; l'incidenza di GVHD acuta e cronica è simile o inferiore all'alloHCT ablativo; il recupero ematopoietico autologo è più comune di quanto osservato dopo l'alloHCT ablativo se si verifica un fallimento del trapianto; si possono vedere potenti effetti GVT ma dipendono da alti livelli di chimerismo delle cellule T del donatore e RICT sono meno efficaci dell'alloHCT ablativo nel controllo dei tumori maligni aggressivi

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Raggiungimento di > 90% (completo) del chimerismo del donatore nel lignaggio delle cellule T misurato mediante PCR al giorno 30 post-trapianto
Lasso di tempo: Giorno 30
L'analisi del chimerismo delle cellule mononucleari del sangue periferico mediante PCR per STR/VNTR sarà eseguita dopo il trapianto. In ogni occasione, il sangue periferico sarà separato nella componente delle cellule T (utilizzando ad es. selezione CD3) e la componente mieloide (utilizzando ad esempio la selezione CD14/15) prima della valutazione del chimerismo.
Giorno 30

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Chimerismo delle cellule T e mieloide ai giorni 90 post-trapianto (> 90% chimerismo)
Lasso di tempo: Giorno 90
L'analisi del chimerismo delle cellule mononucleari del sangue periferico mediante PCR per STR/VNTR sarà eseguita dopo il trapianto. In ogni occasione, il sangue periferico sarà separato nella componente delle cellule T (utilizzando ad es. selezione CD3) e la componente mieloide (utilizzando ad esempio la selezione CD14/15) prima della valutazione del chimerismo.
Giorno 90
Chimerismo delle cellule T e mieloide al giorno 180 post-trapianto (>90%)
Lasso di tempo: 180 giorni
L'analisi del chimerismo delle cellule mononucleari del sangue periferico mediante PCR per STR/VNTR sarà eseguita dopo il trapianto. In ogni occasione, il sangue periferico sarà separato nella componente delle cellule T (utilizzando ad es. selezione CD3) e la componente mieloide (utilizzando ad esempio la selezione CD14/15) prima della valutazione del chimerismo.
180 giorni
Numero di pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite acuta grave (grado 3 o 4).
Lasso di tempo: Giorno 100
numero di pazienti che hanno manifestato complicanze post-trapianto (GVHD) come evidenziato da evidenze cliniche incluse ma non limitate a rash cutaneo, test di funzionalità epatica elevati, nausea/vomito/diarrea.
Giorno 100
Numero di pazienti affetti da malattia cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD)
Lasso di tempo: 2 anni
Pazienti che hanno avuto complicanze post-trapianto (GVHD) come evidenziato da evidenze cliniche incluse ma non limitate a rash cutaneo, test di funzionalità epatica elevati, nausea/vomito/diarrea.
2 anni
Mortalità non da recidiva (NRM) al giorno 180 post-trapianto
Lasso di tempo: Giorno 180
la mortalità non da recidiva si riferisce alla morte di un paziente per cause diverse dalla malattia recidivante.
Giorno 180
Sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 24 mesi
Lasso di tempo: 24 mesi
La sopravvivenza libera da malattia è misurata dalla quantità di tempo che un paziente trascorre in uno stato libero da malattia dopo essere stato trapiantato.
24 mesi
Sopravvivenza globale (OS) a 24 mesi
Lasso di tempo: 24 mesi
La sopravvivenza globale si riferisce al periodo di tempo in cui un paziente è vivo dopo il trapianto, indipendentemente dal fatto che abbia una malattia progressiva o recidivante.
24 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 aprile 2007

Completamento primario (Effettivo)

1 luglio 2010

Completamento dello studio (Effettivo)

1 maggio 2012

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

7 novembre 2008

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

7 novembre 2008

Primo Inserito (Stima)

10 novembre 2008

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

1 ottobre 2012

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

29 agosto 2012

Ultimo verificato

1 agosto 2012

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CDR0000618483
  • BMTGG-NSH-807

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