Uno studio di fase 1 per valutare gli effetti della sapropterina dicloridrato sugli intervalli QTc in soggetti adulti sani

Criterio di inclusione:

• - Disponibilità e capacità di fornire un consenso informato scritto e firmato, dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima di qualsiasi procedura correlata alla ricerca.
• I soggetti sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (doppia barriera) durante la partecipazione allo studio dallo screening in poi e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo Screening ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza durante lo studio. Le donne considerate non potenzialmente fertili includono quelle che sono state in menopausa da almeno 2 anni, o che hanno avuto la legatura delle tube almeno 1 anno prima dello screening, o che hanno subito un'isterectomia totale.
• Disposto e in grado di rispettare tutte le procedure di studio.
• Soggetti maschi e femmine sani di età compresa tra 18 e 50 anni inclusi.
• Indice di massa corporea (BMI) da ≥ 18 a < 30 kg/m2 inclusi.
• Pressione arteriosa compresa tra 90 e 140 mmHg sistolica e 50 e 90 mmHg diastolica allo screening e al check-in. La pressione arteriosa può essere ripetuta fino a tre volte entro 10 minuti dalla valutazione iniziale rimanendo in posizione supina.
• Nessuna anomalia clinicamente significativa dell'ECG a 12 derivazioni; e un intervallo QTc < 450 ms per i maschi e < 470 ms per le femmine e una frequenza cardiaca a riposo compresa tra 45 e 90 battiti/minuto allo Screening e al Check-in.

Criteri di esclusione:

• Ha nota ipersensibilità alla sapropterina o ai suoi eccipienti o alla moxifloxacina.
• - Gravidanza o allattamento allo Screening o pianificazione di una gravidanza (se stessa o partner) in qualsiasi momento durante lo studio.
• Uso di qualsiasi prodotto sperimentale o dispositivo medico sperimentale entro 30 giorni prima dello Screening o richiesta di qualsiasi agente sperimentale prima del completamento di tutte le valutazioni dello studio programmate.
• Malattia o condizione concomitante che interferirebbe con la partecipazione o la sicurezza dello studio o qualsiasi condizione che, secondo il PI, pone il soggetto ad alto rischio di scarsa compliance al trattamento o di mancato completamento dello studio.
• Anamnesi di condizione cardiaca clinicamente significativa, ad es. ischemia miocardica (inclusa angina) o infarto, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia ventricolare sinistra o cardiomiopatia.

• Lo screening, il check-in o l'ECG di base mostrano uno dei seguenti:

  • Aritmia sinusale con variazione di frequenza inaccettabile secondo il giudizio dello sperimentatore.
  • Eccessiva variazione della frequenza cardiaca a riposo, secondo l'opinione dello sperimentatore.
  • Intervallo PR > 210 ms.
  • Intervallo QRS > 110 ms.
  • QRS e/o onda T che lo sperimentatore giudica sfavorevoli per misurazioni QT costantemente accurate (p. es., indistinto insorgenza di QRS, onda T di bassa ampiezza, onda T invertita o invertita terminale, onde T e U unite o offset T indistinto, U prominente -onda che influisce sulla misurazione del QT).
• Artefatto neuromuscolare che non può essere facilmente eliminato.
• Storia documentata di aritmie (p. es., aritmie ventricolari e fibrillazione atriale).
• Disturbi elettrolitici clinicamente significativi allo screening o al check-in (ad esempio, ipo o iperkaliemia o ipocalcemia) o qualsiasi condizione che potrebbe portare a disturbi elettrolitici (ad esempio, disturbi alimentari), secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Storia di palpitazioni, convulsioni, episodi sincopali inspiegabili o aritmie sintomatiche.
• Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (p. es., anamnesi di sopravvivenza quasi annegamento dovuta a perdita di coscienza, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o anamnesi familiare di morte improvvisa precoce inspiegabile).
• Qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, possa compromettere l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione della moxifloxacina.
• Storia di cancro negli ultimi cinque anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato.
• Allergia o intolleranza nota a qualsiasi composto nei prodotti in esame o qualsiasi altro composto strettamente correlato, come qualsiasi membro della classe di agenti antimicrobici dei chinoloni.
• Risultati di laboratorio clinicamente significativi irrisolti, secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Screening anticorpale positivo per HBsAg, virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Malattia acuta o evento febbrile entro 72 ore dal Check-in.
• Uso di tabacco o prodotti contenenti nicotina negli ultimi 30 giorni o test delle urine positivo per la cotinina prima del check-in.
• Storia di abuso di alcol o droghe (secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 4a edizione [DSM-IV]) nei 12 mesi precedenti il ​​Check-in o avere un test delle urine positivo per alcol o sostanze di abuso allo Screening o Registrare.
• Uso di bevande alcoliche, caffeina e prodotti contenenti pompelmo 72 ore prima della somministrazione e fino al completamento dello studio.

• Soggetti che hanno effettuato:

  • Qualsiasi farmaco prescritto o da banco inclusi prodotti a base di erbe (p. es., erba di San Giovanni, cardo mariano), antiacidi e farmaci antinfiammatori non steroidei per il dolore acuto per più di 5 giorni entro 30 giorni (o 5 emivite di eliminazione , qualunque sia il più lungo) di iniziare la somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione dei contraccettivi ormonali (orali, impianti, cerotti o iniezioni), incluso Depo-Provera®. Per i farmaci con emivita di eliminazione superiore a 10 giorni, il divieto di precedente utilizzazione sarà esteso a 60 giorni.
  • Qualsiasi farmaco concomitante pianificato durante lo studio, compresi gli antiacidi che contengono calcio, magnesio o alluminio (p. es., Rolaids o Tums), il medicinale per l'ulcera sucralfato (Carafate) o integratori vitaminici o minerali che contengono calcio, ferro o zinco da 48 ore prima del basale (giorno -1) e fino al completamento dello studio.
• Qualsiasi condizione psichiatrica, comportamentale o neuromuscolare che possa compromettere la valutazione dell'effetto del farmaco da parte dello sperimentatore.
• Storia di ideazione suicidaria intenzionale, tentativi di suicidio, depressione che richiede trattamento o depressione significativa secondo l'opinione dell'investigatore.
• Soggetti che non possono tollerare un ambiente di studio controllato e tranquillo, inclusa l'evitamento durante determinati orari di musica, TV, film, giochi e attività che possono causare eccitazione, tensione emotiva o eccitazione.
• Soggetti che non possono tollerare la dieta specificata dallo studio.
• Soggetti che non sono disposti a rispettare le regole dello studio, incluso il tentativo di urinare in orari specifici (prima dei punti temporali dell'ECG) o mantenere una postura supina tranquilla e immobile durante i punti temporali specificati.
• Esercizio rigoroso ≤ 72 ore prima del check-in o soggetti che non saranno d'accordo o non saranno in grado di astenersi da un esercizio rigoroso fino al completamento dello studio.
• A giudizio dello Sperimentatore, la presenza di qualsiasi altro comportamento o condizione che aumenti il ​​rischio per la sicurezza individuale o il rischio di compromettere gli obiettivi dello studio.