Analisi del bilancio del calcio nella malattia renale cronica

Ipotizziamo che i pazienti con malattia renale cronica (CKD) in stadio avanzato 3 e stadio 4 non siano più in grado di mantenere l'equilibrio del calcio espellendo la loro assunzione giornaliera di calcio. Ipotizziamo anche che la ritenzione di calcio non si rifletta nella concentrazione sierica, poiché il corpo tenta di mantenere la concentrazione sierica di calcio entro limiti ristretti.

Valuteremo l'equilibrio a due diversi livelli di assunzione di calcio. I due diversi livelli sono stati scelti per essere agli estremi della normale assunzione di calcio per fornire informazioni sull'equilibrio a carichi normali bassi e alti.

Risultati sperimentali attesi specifici:

Ipotesi direzionali:

Ipotesi primaria:

I pazienti con CKD in stadio avanzato 3/stadio 4 (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 15-40 ml/min/m2) espelleranno il 20% del calcio assorbito con una dieta ricca di calcio (2000 mg). Con una dieta a basso contenuto di calcio (800 mg), i pazienti con CKD stadio 4 espelleranno il 50% del calcio assorbito. L'assorbimento gastrointestinale sarà del 20% in entrambe le diete, risultando in un bilancio netto positivo di calcio di 320 mg con l'assunzione di calcio elevata e di 80 mg con l'assunzione di calcio inferiore.

I soggetti con funzionalità renale normale (eGRF > 60 ml/min/m2) espelleranno > 90% del calcio assorbito con una dieta ricca di calcio e > 90% del calcio assorbito con una dieta povera di calcio. L'assorbimento gastrointestinale sarà del 20% in entrambe le diete, con conseguente assenza di bilancio positivo netto di calcio sull'assunzione di calcio elevata o su assunzione di calcio inferiore.

Ipotesi secondaria:

I pazienti con CKD in stadio avanzato 3/stadio 4 (eGFR 15-40 ml/min/m2) espelleranno il 60% del loro fosforo assorbito con una dieta da 1600 mg di fosfato. I soggetti normali (eGRF > 60 ml/min/m2) dovrebbero espellere > 90% del fosforo assorbito con una dieta di 1600 mg di fosfato. Si prevede che l'assorbimento gastrointestinale del fosfato sia del 60% in entrambe le diete, con un bilancio netto positivo del fosforo di 192 mg e 384 mg rispettivamente nella CKD in stadio 3/stadio 4. Inoltre, ipotizziamo una diminuzione dell'escrezione frazionata del fosforo assorbito al diminuire dell'eGFR.

L'obiettivo sarà quello di studiare i seguenti gruppi di pazienti:

1. IRC stadio avanzato 3/stadio 4 (eGFR 15-40 ml/min/m²)
2. Soggetto normale(eGFR > 60 ml/min/m²)

La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) sarà calcolata dall'equazione a quattro variabili Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) che include la creatinina sierica, l'età, il sesso e l'etnia dei pazienti.

I soggetti con CKD saranno reclutati dalle pratiche cliniche della divisione di nefrologia presso il Centro di scienze della salute dell'Università del Colorado (HSC) dai loro nefrologi che li esamineranno per CKD stabile sulla base di dati storici di laboratorio.

Dopo il consenso informato e prima dell'inizio dello studio, i pazienti saranno valutati per determinare se sono pieni di vitamina D. La carenza di vitamina D è comune non solo negli anziani e nei malati cronici, ma anche nei giovani adulti sani, soprattutto alla fine dell'inverno. In uno studio su giovani adulti sani, di età compresa tra 18 e 29 anni, il 36% di 69 soggetti risultava essere carente di diidrossi-vitamina D (vitamina D 25-OH) alla fine dell'inverno rispetto al 4% entro la fine dell'estate (13 ). Per questo motivo, tutti i pazienti saranno valutati per la replezione di vitamina D 25-OH prima di iniziare le diete in studio.

Ciò sarà ottenuto controllando i livelli sierici di vitamina D 25-OH in tutti i pazienti. Quelli con livelli di vitamina D 25-OH inferiori a 30 ng/mL riceveranno ergocalciferolo 50.000 UI a settimana x 4 settimane. Questa è la raccomandazione della linea guida Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) per i pazienti con CKD che sono carenti di vitamine. Trascorso tale periodo, i loro livelli di vitamina D 25-OH verranno ricontrollati per valutare se sono sazi (ovvero, livello sierico > 30 ng/mL). Se il loro livello sierico è di nuovo inferiore a 30 ng/mL, verrà somministrato un secondo ciclo di 4 settimane di ergocalciferolo. Se il livello sierico di vitamina D 25-OH del paziente rimane < 30 ng/mL, verrà escluso da ulteriori studi. Una volta sazi, i soggetti rimarranno su 50.000 UI di ergocalciferolo al mese durante lo studio. Ciò garantirà che il substrato di vitamina D non sia un fattore limitante in questi pazienti. Inoltre i seguenti farmaci saranno interrotti dopo il consenso informato e per almeno 1 mese prima dell'inizio della prima dieta controllata e per la durata dello studio: paracalcitolo, doxercalciferolo, rocaltrolo, cinacalcet, integratori di calcio comprese le vitamine contenenti calcio, o leganti fosfatici. Una volta che i pazienti sono pieni di vitamina D, verranno determinati i livelli di calcio e fosforo e saranno esclusi dallo studio se il loro fosforo supera i 4,5 mg/dL o se il loro calcio è al di fuori del range normale.

I pazienti verranno sottoposti a due diete in ordine casuale per 9 giorni ciascuna. La randomizzazione alle diete sarà realizzata utilizzando blocchi permutati stratificati per stadio CKD. I pazienti riceveranno una delle due diete per ogni periodo di 9 giorni, e successivamente seguiranno la seconda dieta dopo almeno un "periodo di washout" di una settimana. Questo periodo di wash-out può durare fino a 4 settimane per soddisfare il programma di un paziente o per studiare le donne mestruate durante la stessa fase del loro ciclo. Sia i pazienti che i ricercatori saranno ciechi su quale dieta stiano ricevendo i pazienti.

Gli ultimi due giorni di ogni periodo di studio, i pazienti saranno ammessi al GCRC dove raccoglieranno due urine consecutive delle 24 ore per calcio, fosforo, sodio e creatinina, nonché un campione di feci (vedi sotto) per calcio e fosforo. L'analisi delle feci per il calcio e il fosforo sarà utilizzata per determinare la quantità di calcio e fosforo ingeriti che viene assorbita dalla dieta (assorbimento frazionale), mentre il calcio e il fosforo urinari saranno utilizzati per determinare la frazione di minerale assorbito escreto nel urina. Il sodio urinario verrà utilizzato per garantire un apporto dietetico stabile mentre la creatinina urinaria verrà utilizzata per garantire che le raccolte urinarie siano complete e per determinare il riassorbimento tubulare del fosforo. Un marcatore di feci non assorbibili (Brilliant Blue) verrà somministrato ai pazienti la sera del loro ricovero al GCRC e di nuovo la seconda sera per delimitare il periodo di tempo durante il quale si sono formate le feci raccolte. Se il paziente non ha superato il secondo marcatore entro la fine del periodo di 48 ore, gli verrà chiesto di raccogliere le feci a casa e poi riportarle al Centro di ricerca clinica generale (GCRC).

L'ultimo giorno dell'ammissione al GCRC dei pazienti, dopo aver completato la raccolta del secondo campione di urina delle 24 ore, si otterrà una raccolta finale di piccole urine. Quest'ultimo campione di urina verrà utilizzato per misurare le concentrazioni puntuali di calcio e fosforo al fine di confrontare questi valori con la quantità nota escreta nelle due precedenti raccolte di 24 ore.

I pazienti avranno anche un piccolo campione di saliva, circa 3 ml, raccolto durante il loro ricovero GCRC che verrà utilizzato per misurare la concentrazione di fosforo salivare. Questi campioni di saliva saranno conservati presso il GCRC fino a quando non sarà stato identificato un laboratorio per eseguire questo test.

I pazienti avranno anche livelli sierici di calcio, fosforo, creatinina, 1,25 vitamina D, 25 vitamina D, ormone paratiroideo (PTH) intatto e fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) 23 a digiuno durante la notte misurati al completamento di ogni raccolta delle urine delle 24 ore . Inoltre, i pazienti riceveranno una determinazione del fosforo sierico prima del pasto serale in entrambe le sere del loro soggiorno al GCRC. Dopo un periodo di "wash-out" di almeno una settimana i pazienti inizieranno la seconda settimana di dieta, al termine della quale saranno ricoverati al GCRC per un periodo di due giorni. I pazienti possono programmare il loro secondo periodo di dieta e il GCRC rimane entro una o quattro settimane dalla dieta precedente e il GCRC rimane a loro piacimento. Le diete saranno preparate dallo staff nutrizionale del GCRC.

Dieta n. 1 (dieta ricca di calcio):

Calcio elementare 2000 mg, fosforo 1600 mg

Dieta n. 2 (dieta a basso contenuto di calcio):

Calcio elementare 800 mg, fosforo 1600 mg

Le diete avranno le stesse concentrazioni di sodio e potassio e saranno diete diabetiche da 2000 kilocalorie (kCal)/giorno. Poiché l'obiettivo di questo studio è concentrarsi sul bilancio del calcio, che non dovrebbe essere influenzato dal bilancio energetico, non ci sarà alcun aggiustamento per le persone che si trovano in un bilancio energetico negativo o positivo. Durante la loro permanenza nel GCRC i soggetti berranno solo acqua deionizzata o altre bevande il cui contenuto di calcio e fosforo è stato incluso nella valutazione dell'assunzione di calcio nella dieta.

A tutti i soggetti dello studio verrà consigliato di mangiare solo cibo preparato per il protocollo di studio. Verrà inoltre consigliato loro di tentare di mangiare tutto il cibo fornito. Saranno istruiti a portare tutto il cibo che non viene consumato. Verrà inoltre chiesto loro di tenere una cronologia della dieta di qualsiasi cibo che mangiano che non è nella dieta preparata. Durante il periodo di studio non verranno assunte vitamine supplementari, calcio, vitamina D o chelanti del fosfato.