Analyse de l'équilibre calcique dans l'insuffisance rénale chronique

Nous émettons l'hypothèse qu'à la fin de l'insuffisance rénale chronique (IRC), les patients de stade 3 et de stade 4 ne sont plus en mesure de maintenir l'équilibre calcique en excrétant leur apport quotidien en calcium. Nous émettons également l'hypothèse que la rétention de calcium ne se reflète pas dans la concentration sérique, car le corps tente de maintenir la concentration sérique de calcium dans des limites étroites.

Nous évaluerons l'équilibre à deux niveaux différents d'apport en calcium. Les deux niveaux différents ont été choisis pour être aux extrêmes de l'apport normal en calcium afin de donner un aperçu de l'équilibre à des charges normales faibles et élevées.

Résultats expérimentaux spécifiques attendus :

Hypothèses directionnelles :

Hypothèse principale :

Les patients atteints d'IRC tardive de stade 3/stade 4 (taux de filtration glomérulaire estimé [eGFR] 15-40 ml/min/m2) excréteront 20 % du calcium absorbé avec le régime riche en calcium (2 000 mg). Avec le régime pauvre en calcium (800 mg), les patients atteints d'IRC au stade 4 excrètent 50 % du calcium absorbé. L'absorption gastro-intestinale sera de 20 % pour les deux régimes, ce qui se traduira par un bilan calcique net positif de 320 mg pour l'apport élevé en calcium et de 80 mg pour l'apport faible en calcium.

Les sujets ayant une fonction rénale normale (eGRF > 60 ml/min/m2) excréteront > 90 % du calcium absorbé avec le régime riche en calcium et > 90 % du calcium absorbé avec le régime pauvre en calcium. L'absorption gastro-intestinale sera de 20 % dans les deux régimes, ce qui n'entraînera aucun bilan calcique positif net sur l'apport élevé en calcium ou sur l'apport inférieur en calcium.

Hypothèse secondaire :

Les patients atteints d'IRC tardive de stade 3/stade 4 (eGFR 15-40 ml/min/m2) excréteront 60 % de leur phosphore absorbé avec le régime de 1600 mg de phosphate. On s'attend à ce que les sujets normaux (eGRF > 60 ml/min/m2) excrètent > 90 % du phosphore absorbé avec le régime de 1600 mg de phosphate. L'absorption gastro-intestinale du phosphate devrait être de 60 % dans les deux régimes, ce qui se traduit par un bilan net positif du phosphore de 192 mg et 384 mg dans les cas d'IRC tardive de stade 3/stade 4, respectivement. De plus, nous émettons l'hypothèse d'une diminution de l'excrétion fractionnelle du phosphore absorbé à mesure que l'eGFR diminue.

L'objectif sera d'étudier les groupes de patients suivants :

1. Stade 3 tardif/stade 4 CKD (eGFR 15-40 ml/min/m²)
2. Sujet normal (eGFR > 60 ml/min/m²)

Le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) sera calculé par l'équation à quatre variables de la modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD), qui comprend la créatinine sérique, l'âge, le sexe et l'origine ethnique des patients.

Les sujets atteints d'IRC seront recrutés dans les pratiques cliniques de la division de néphrologie du Centre des sciences de la santé (HSC) de l'Université du Colorado par leurs néphrologues qui les dépisteront pour une IRC stable sur la base de données de laboratoire historiques.

Suite au consentement éclairé et avant le début de l'étude, les patients seront évalués pour déterminer s'ils sont remplis de vitamine D. La carence en vitamine D est fréquente non seulement chez les personnes âgées et les malades chroniques, mais aussi chez les jeunes adultes en bonne santé, surtout à la fin de l'hiver. Dans une étude portant sur de jeunes adultes en bonne santé, âgés de 18 à 29 ans, 36 % des 69 sujets présentaient une carence en dihydroxy-vitamine D (vitamine D 25-OH) à la fin de l'hiver, contre 4 % à la fin de l'été (13 ). Pour cette raison, tous les patients seront évalués pour la réplétion en vitamine D 25-OH avant de commencer les régimes à l'étude.

Cela sera accompli en vérifiant les taux sériques de vitamine D 25-OH chez tous les patients. Ceux dont les taux de vitamine D 25-OH sont inférieurs à 30 ng/mL recevront de l'ergocalciférol 50 000 UI par semaine x 4 semaines. Il s'agit de la recommandation de la ligne directrice de la Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) pour les patients atteints d'IRC qui présentent une carence en vitamines. Après cette période, leurs niveaux de vitamine D 25-OH seront à nouveau vérifiés pour déterminer s'ils sont pleins (c'est-à-dire, taux sérique > 30 ng/mL). Si leur taux sérique est à nouveau inférieur à 30 ng/mL, une deuxième cure de 4 semaines d'ergocalciférol sera administrée. Si le taux sérique de vitamine D 25-OH du patient reste < 30 ng/mL, il sera exclu de toute étude ultérieure. Une fois rassasiés, les sujets resteront sous 50 000 UI d'ergocalciférol par mois tout au long de l'étude. Cela garantira que le substrat de vitamine D n'est pas un facteur limitant chez ces patients. De plus, les médicaments suivants seront arrêtés après consentement éclairé et pendant au moins 1 mois avant le début du premier régime contrôlé, et pour la durée de l'étude : paricalcitol, doxercalciférol, rocaltrol, cinacalcet, suppléments de calcium, y compris les vitamines contenant du calcium, ou des liants phosphatés. Une fois que les patients sont remplis de vitamine D, leur calcium et leur phosphore seront déterminés et seront exclus de l'étude si leur phosphore dépasse 4,5 mg/dL ou si leur calcium est en dehors de la plage normale.

Les patients seront placés sur deux régimes dans un ordre aléatoire pendant 9 jours chacun. La randomisation des régimes sera réalisée à l'aide de blocs permutés stratifiés par stade CKD. Les patients recevront l'un des deux régimes pour chaque période de 9 jours, puis suivront le deuxième régime après au moins une semaine de "période de sevrage". Cette période de sevrage peut durer jusqu'à 4 semaines pour s'adapter à l'horaire d'un patient ou pour étudier les femmes menstruées au cours de la même phase de leur cycle. Les patients et les chercheurs ne sauront pas quel régime alimentaire les patients reçoivent.

Les deux derniers jours de chaque période d'étude, les patients seront admis au GCRC où ils recueilleront deux urines consécutives de 24 heures pour le calcium, le phosphore, le sodium et la créatinine, ainsi qu'un échantillon de selles (voir ci-dessous) pour le calcium et le phosphore. L'analyse des selles pour le calcium et le phosphore sera utilisée pour déterminer la quantité de calcium et de phosphore ingérés qui est absorbée par l'alimentation (absorption fractionnée), tandis que le calcium et le phosphore urinaires seront utilisés pour déterminer la fraction de minéraux absorbés excrétés dans le urine. Le sodium urinaire sera utilisé pour assurer un apport alimentaire stable tandis que la créatinine urinaire sera utilisée pour s'assurer que les collectes d'urine sont complètes et pour déterminer la réabsorption tubulaire du phosphore. Un marqueur de selles non résorbable (Brilliant Blue) sera administré aux patients le soir de leur admission au GCRC et à nouveau le deuxième soir afin de délimiter la période de temps sur laquelle les selles recueillies se sont formées. Si le patient n'a pas franchi le deuxième marqueur à la fin de la période de 48 heures, il lui sera demandé de récupérer ses selles à domicile puis de les rapporter au Centre Général de Recherche Clinique (GCRC).

Le dernier jour de l'admission des patients au GCRC, une fois la collecte du deuxième échantillon d'urine de 24 heures terminée, une dernière petite collecte d'urine sera obtenue. Ce dernier échantillon d'urine sera utilisé pour mesurer les concentrations ponctuelles de calcium et de phosphore afin de comparer ces valeurs à la quantité connue excrétée lors des deux collectes précédentes de 24 heures.

Les patients auront également un petit échantillon de salive, environ 3 ml, prélevé lors de leur admission au GCRC qui sera utilisé pour mesurer la concentration salivaire de phosphore. Ces échantillons de salive seront stockés au GCRC jusqu'à ce qu'un laboratoire ait été identifié pour effectuer ces tests.

Les patients auront également une nuit de jeûne sérique de calcium, phosphore, créatinine, 1,25 vitamine D, 25 vitamine D, hormone parathyroïdienne intacte (PTH) et facteur de croissance des fibroblastes (FGF) 23 niveaux mesurés à la fin de chaque collecte d'urine de 24 heures . De plus, les patients auront une détermination du phosphore sérique avant leur repas du soir les deux soirs de leur séjour au GCRC. Après une période de "wash-out" d'au moins une semaine, les patients commenceront la deuxième semaine de régime, à la fin de laquelle ils seront admis au GCRC pour une période de deux jours. Les patients peuvent programmer leur deuxième période de régime et rester GCRC dans une à quatre semaines après le régime précédent et rester GCRC à leur convenance. Les régimes seront préparés par le personnel de nutrition du GCRC.

Régime #1 (régime riche en calcium):

Calcium élémentaire 2000 mg, phosphore 1600 mg

Régime #2 (régime pauvre en calcium):

Calcium élémentaire 800 mg, phosphore 1600 mg

Les régimes auront les mêmes concentrations de sodium et de potassium et seront des régimes diabétiques de 2000 kilocalories (kCal)/jour. Comme l'objectif de cette étude est de se concentrer sur l'équilibre calcique, qui ne devrait pas être affecté par l'équilibre énergétique, il n'y aura pas d'ajustement pour les personnes dont l'équilibre énergétique est négatif ou positif. Pendant leur séjour au GCRC, les sujets ne boiront que de l'eau déionisée ou d'autres boissons dont la teneur en calcium et en phosphore a été incluse dans l'évaluation de l'apport alimentaire en calcium.

Il sera conseillé à tous les sujets de l'étude de ne manger que des aliments préparés pour le protocole d'étude. On leur conseillera également d'essayer de manger toute la nourriture fournie. Il leur sera demandé d'apporter toute nourriture non consommée. Il leur sera également demandé de conserver un historique de leur régime alimentaire pour tous les aliments qu'ils consomment et qui ne figurent pas dans le régime alimentaire préparé. Aucun supplément de vitamines, de calcium, de vitamine D ou de chélateurs de phosphate ne sera pris pendant la période d'étude.