ERB-B4 dopo il trattamento con inibitore HDAC nel carcinoma mammario refrattario al tamoxifene ER +

Criterio di inclusione:

1. L'età del paziente è ≥ 18 anni
2. Femmina
3. Carcinoma mammario refrattario al tamoxifene in stadio IV (progressione di almeno il 25% dei diametri di almeno una lesione misurabile durante l'assunzione di tamoxifene o insorgenza di una nuova lesione durante l'assunzione di tamoxifene), compresa la prima comparsa di metastasi entro 12 mesi dal completamento della terapia adiuvante con tamoxifene
4. Nessun uso concomitante di altri inibitori dell'HDAC
5. Malattia palpabile
6. Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di ≤ 2
7. Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita
8. Nessuna chemioterapia nei 14 giorni precedenti o radioterapia per indicizzare le lesioni nei trenta giorni precedenti l'inizio del trattamento in questo studio
9. Nessun'altra chemioterapia concomitante; chirurgia o radioterapia durante la fase di trattamento di questo protocollo
10. Nessun problema medico importante attivo, incluse infezioni non trattate o non controllate
11. Nessun coinvolgimento noto del SNC da parte del tumore

12. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

    • Ematologia:
    • Conta dei neutrofili >1500/mm3
    • Conta piastrinica > 100.000/mm3L
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL
    • Biochimica:
    • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 x ULN se l'innalzamento delle transaminasi è dovuto al coinvolgimento della malattia
    • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
    • Calcio sierico totale (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato ≥ LLN
    • Potassio sierico ≥ LLN e ≤ HLN
    • Na sierico ≥ LLN e ≤ HLN
    • Albumina sierica ≥ LLN o 3 g/dl
    • Possono essere arruolati pazienti con fosfatasi alcalina elevata dovuta a metastasi ossee
13. Il basale MUGA o ECHO deve dimostrare LVEF ≥ il limite inferiore del normale istituzionale.
14. TSH e T4 libero entro limiti normali (i pazienti possono essere sottoposti a sostituzione dell'ormone tiroideo)
15. Un ecocardiogramma > 50%
16. Le donne in età fertile (WOCBP) devono presentare un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio. e deve essere disposto a utilizzare due metodi contraccettivi, uno dei quali è un metodo di barriera durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

1. Precedente HDAC, DAC, inibitori HSP90 o acido valproico per il trattamento del cancro
2. Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con panobinostat

3. Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

   • Blocco di branca sinistro completo o uso di un pacemaker cardiaco permanente, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi o presenza di tachiaritmie ventricolari, bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti al minuto), QTcF > 450 msec all'ECG di screening o blocco di branca destra + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
   • Presenza di fibrillazione atriale (frequenza cardiaca ventricolare >100 bpm)
   • Storia precedente di angina pectoris o IM acuto entro 6 mesi
   • Insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association) o MUGA/Echo al basale mostra LVEF < 45%
4. Ipertensione incontrollata
5. Uso concomitante di farmaci con rischio di provocare torsioni di punta (Vedi Appendice 1.-1)
6. Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 (Vedi Appendice 1.-2)
7. Pazienti con diarrea irrisolta di grado ≥ 2
8. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di panobinostat orale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, ostruzione o resezione dello stomaco e/o dell'intestino tenue)
9. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate
10. - Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, qualsiasi farmaco sperimentale o sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore <4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
11. Uso concomitante di qualsiasi terapia antitumorale o radioterapia.
12. Donne in gravidanza o che allattano o donne in età fertile (WOCBP) non disposte a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi di contraccezione deve essere un metodo di barriera. I WOCBP sono definiti come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi). Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione di panobinostat orale.
13. Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario entro 5 anni diverso dal CIS della cervice trattato in modo curativo o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
14. Pazienti con positività nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C; non è richiesto il test di base per l'HIV e l'epatite C
15. Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile
16. Incapace di tollerare la flebotomia
17. Incapace di tollerare la biopsia
18. Su qualsiasi altro farmaco per il trattamento ormonale o biologico al momento dello studio