Prevenire la nefrotossicità e l'ototossicità dalla terapia dell'osteosarcoma

Gli attuali regimi di trattamento dell'osteosarcoma includono cisplatino e metotrexato ad alte dosi (HDMTX), che sono nefrotossici e ototossici, e il danno ai reni e alle cellule ciliate cocleari può essere irreversibile. La prevenzione di queste tossicità migliorerà l'esito nei sopravvissuti a lungo termine e potrebbe anche prevenire ritardi nel trattamento a breve termine e riduzioni della dose che possono compromettere l'efficacia del regime di trattamento e consentire la somministrazione di dosi cumulative più elevate di cisplatino. Questo studio pilota valuta gli approcci basati sulla farmacologia per prevenire l'effetto nefrotossico dell'HDMTX prolungando la durata dell'infusione e riducendo così il rischio di precipitazione del farmaco nei tubuli renali; e per bloccare selettivamente l'assorbimento del cisplatino nelle cellule tubulari renali e nelle cellule ciliate cocleari inibendo il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) con l'inibitore della pompa protonica (PPI), pantoprazolo. I partecipanti con osteosarcoma localizzato o metastatico provato da biopsia non trattato in precedenza riceveranno sei cicli del regime chemioterapico standard con metotrexato, adriamicina (doxorubicina), cisplatino (MAP), che include metotrexato ad alte dosi, doxorubicina e cisplatino. I primi 2 cicli vengono somministrati in modo neoadiuvante, seguiti da un intervento chirurgico per rimuovere il tumore primario, quando possibile.

Un nuovo disegno di studio clinico fattoriale 2 x 2 randomizzato, incrociato consente a tutti i pazienti di ricevere i nuovi interventi per prevenire la tossicità e fungere da propri controlli. Nuovi biomarcatori urinari sensibili di danno renale acuto fungono da endpoint primari per la valutazione del danno renale correlato al trattamento. L'ototossicità sarà monitorata mediante audiogrammi. L'effetto di questi interventi sulla risposta del tumore (radiografica e istologica) e sulla tossicità (incluso un sondaggio sui risultati riportati dal paziente e sullo stato nutrizionale) sarà attentamente monitorato. Altri obiettivi secondari includono la valutazione della fosfatasi alcalina specifica dell'osso come biomarcatore del carico tumorale e la costruzione di un microarray tissutale per valutare l'espressione delle proteine ​​responsabili della resistenza agli attuali farmaci usati per trattare l'osteosarcoma e valutare l'espressione delle proteine ​​che sono bersaglio di nuovi antitumorali farmaci in fase di sviluppo per i tumori infantili.