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Prevención de la nefrotoxicidad y la ototoxicidad de la terapia del osteosarcoma

2 de marzo de 2020 actualizado por: Children's Hospital of Philadelphia

Estudio piloto para prevenir la nefrotoxicidad del metotrexato en dosis altas mediante la prolongación de la duración de la infusión y prevenir la nefrotoxicidad y la ototoxicidad del cisplatino con pantoprazol en niños, adolescentes y adultos jóvenes con osteosarcoma

El osteosarcoma es el tipo más común de cáncer de hueso en niños, adolescentes y adultos jóvenes. El tratamiento con cirugía y una combinación de tres medicamentos de quimioterapia convencionales puede curar a casi dos tercios de los pacientes con osteosarcoma, pero el tratamiento también puede causar daños irreversibles en los riñones y causar pérdida auditiva permanente. El propósito de este estudio es evaluar nuevos enfoques para prevenir estos efectos secundarios sin interferir con los efectos beneficiosos de los medicamentos de quimioterapia sobre el cáncer mediante el uso de nuestro conocimiento de cómo los medicamentos dañan el riñón y las células ciliadas cocleares en el oído para bloquearlas selectivamente. efectos secundarios. La prevención de estos efectos secundarios sin interferir con el efecto anticancerígeno de los medicamentos mejorará el resultado en los sobrevivientes y también puede mejorar la eficacia del régimen de quimioterapia al evitar retrasos en el tratamiento y reducciones de dosis que a menudo son causados ​​por los efectos secundarios. Los pacientes serán monitoreados cuidadosamente para asegurar que las nuevas intervenciones no afecten adversamente la respuesta al tratamiento y no aumenten los otros efectos secundarios de la quimioterapia. Específicamente, monitorearemos de cerca el estado nutricional de los pacientes y les pediremos que completen una encuesta que describa los efectos secundarios después de cada ciclo de tratamiento. También recolectaremos una pequeña muestra de tejido canceroso en el momento de la biopsia y la cirugía de cada paciente en este estudio para realizar pruebas para determinar nuevas clases de medicamentos contra el cáncer actualmente en desarrollo que puedan tener un papel en el tratamiento del osteosarcoma. Si son efectivos, estos nuevos enfoques para prevenir el daño renal y la pérdida auditiva serán aplicables en otros tipos de cánceres tratados con los mismos medicamentos de quimioterapia.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Los regímenes actuales de tratamiento del osteosarcoma incluyen cisplatino y metotrexato en dosis altas (HDMTX), que son nefrotóxicos y ototóxicos, y el daño a los riñones y las células ciliadas cocleares puede ser irreversible. La prevención de estas toxicidades mejorará el resultado en los sobrevivientes a largo plazo y también puede evitar retrasos en el tratamiento a corto plazo y reducciones de dosis que pueden comprometer la eficacia del régimen de tratamiento y permitir la administración de dosis acumulativas más altas de cisplatino. Este estudio piloto evalúa enfoques farmacológicos para prevenir el efecto nefrotóxico de HDMTX al prolongar la duración de la infusión y, por lo tanto, reducir el riesgo de precipitación del fármaco en los túbulos renales; y para bloquear selectivamente la captación de cisplatino en las células tubulares renales y las células ciliadas cocleares mediante la inhibición del transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2) con el inhibidor de la bomba de protones (IBP), pantoprazol. Los participantes con osteosarcoma metastásico, localizado o comprobado por biopsia que no hayan sido tratados previamente recibirán seis ciclos del régimen de quimioterapia estándar con metotrexato, adriamicina (doxorrubicina), cisplatino (MAP), que incluye dosis altas de metotrexato, doxorrubicina y cisplatino. Los primeros 2 ciclos se administran de forma neoadyuvante seguida de cirugía para extirpar el tumor primario, cuando sea posible.

Un nuevo diseño de ensayo clínico aleatorizado, cruzado y factorial 2 x 2 permite que todos los pacientes reciban las nuevas intervenciones para prevenir la toxicidad y servir como sus propios controles. Los biomarcadores urinarios nuevos y sensibles de lesión renal aguda sirven como criterios de valoración primarios para evaluar el daño renal relacionado con el tratamiento. La ototoxicidad se controlará mediante audiogramas. El efecto de estas intervenciones sobre la respuesta tumoral (radiográfica e histológica) y la toxicidad (incluida una encuesta de resultados informada por el paciente y el estado nutricional) se controlará de cerca. Otros objetivos secundarios incluyen la evaluación de la fosfatasa alcalina específica del hueso como biomarcador de la carga tumoral y la construcción de una micromatriz de tejido para evaluar la expresión de las proteínas que son responsables de la resistencia a los fármacos actuales que se usan para tratar el osteosarcoma y evaluar la expresión de las proteínas a las que se dirigen los nuevos anticancerígenos. Medicamentos en desarrollo para los cánceres infantiles.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

13

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

No mayor que 28 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • diagnóstico histológico de osteosarcoma de alto grado
  • Tumor primario de la extremidad o del eje central (incluido el craneofacial); localizado o metastásico
  • Sin quimioterapia o radioterapia previa para el osteosarcoma. Los sujetos que desarrollan osteosarcoma como un segundo cáncer son elegibles si no han recibido previamente cisplatino, doxorrubicina u otras antraciclinas o MTX
  • Creatinina sérica en o por debajo del límite superior normal (ULN) para la edad y el sexo
  • Fracción de acortamiento en el ecocardiograma >28%
  • Umbral de nivel de audición ≤25 dB en todas las frecuencias en ambos oídos para evaluar el efecto de pantoprazol sobre la ototoxicidad por cisplatino. Los pacientes con pérdida auditiva pueden inscribirse, pero no serán evaluables para el objetivo de ototoxicidad.
  • Recuento absoluto de neutrófilos >1000/microlitro (mcL) y recuento de plaquetas >100 000/mcL

Criterio de exclusión:

  • Reciben antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina) o inhibidores de la bomba de protones (lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, dexlansoprazol) Y no pueden retener el medicamento durante las 24 horas previas y las 24 horas posteriores a cada curso de cisplatino en los ciclos 1 -4.
  • embarazada o amamantando
  • Incapaz de cooperar con los procedimientos de investigación.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Cuidados de apoyo
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Ciclos 1 y 2: HDMTX 4 h, PTZ+C; Ciclos 3 y 4: HDMTX 12 h, C
Ciclos 1 y 2: HDMTX administrado como infusión de 4 horas y pantoprazol administrado con cisplatino Ciclos 3 y 4: HDMTX administrado como infusión de 12 horas y cisplatino administrado solo
Droga: Pantoprazol
0,3 mg/kg IV durante 15 min inmediatamente antes del cisplatino como dosis de carga en los días 1 y 2 seguido de 1,3 mg/kg IV infundidos durante 4 h simultáneamente con la infusión de cisplatino de 4 h en los días 1 y 2 de los ciclos de tratamiento 1 y 2 (Brazos de tratamiento 1, 3) O Ciclos 3 y 4 (Brazos de tratamiento 2, 4)
Otros nombres:
  • Protónix IV
Droga: Duración de la infusión de metotrexato en dosis altas
Metotrexato en dosis altas (12 g/m2, dosis máxima 20 g) se infundirá durante 4 horas o 12 horas
Otros nombres:
  • Otrexup (PF), Xatmep, Trexall
Experimental: Ciclos 1 y 2: HDMTX 4 h, C; Ciclos 3 y 4: HDMTX 12 h, PTZ + C
Ciclos 1 y 2: HDMTX administrado como infusión de 4 horas y cisplatino administrado solo Ciclos 3 y 4: HDMTX administrado como infusión de 12 horas y pantoprazol administrado con cisplatino
Droga: Pantoprazol
0,3 mg/kg IV durante 15 min inmediatamente antes del cisplatino como dosis de carga en los días 1 y 2 seguido de 1,3 mg/kg IV infundidos durante 4 h simultáneamente con la infusión de cisplatino de 4 h en los días 1 y 2 de los ciclos de tratamiento 1 y 2 (Brazos de tratamiento 1, 3) O Ciclos 3 y 4 (Brazos de tratamiento 2, 4)
Otros nombres:
  • Protónix IV
Droga: Duración de la infusión de metotrexato en dosis altas
Metotrexato en dosis altas (12 g/m2, dosis máxima 20 g) se infundirá durante 4 horas o 12 horas
Otros nombres:
  • Otrexup (PF), Xatmep, Trexall
Experimental: Ciclos 1 y 2: HDMTX 12 h, PTZ+C; Ciclos 3 y 4: HDMTX 4 h, C
Ciclos 1 y 2: HDMTX administrado como infusión de 12 horas y pantoprazol administrado con cisplatino Ciclos 3 y 4: HDMTX administrado como infusión de 4 horas y cisplatino administrado solo
Droga: Pantoprazol
0,3 mg/kg IV durante 15 min inmediatamente antes del cisplatino como dosis de carga en los días 1 y 2 seguido de 1,3 mg/kg IV infundidos durante 4 h simultáneamente con la infusión de cisplatino de 4 h en los días 1 y 2 de los ciclos de tratamiento 1 y 2 (Brazos de tratamiento 1, 3) O Ciclos 3 y 4 (Brazos de tratamiento 2, 4)
Otros nombres:
  • Protónix IV
Droga: Duración de la infusión de metotrexato en dosis altas
Metotrexato en dosis altas (12 g/m2, dosis máxima 20 g) se infundirá durante 4 horas o 12 horas
Otros nombres:
  • Otrexup (PF), Xatmep, Trexall
Experimental: Ciclos 1 y 2: HDMTX 12 h, C; Ciclos 3 y 4: HDMTX 4 h, C + PTZ
Ciclos 1 y 2: HDMTX administrado como infusión de 12 horas y cisplatino administrado solo Ciclos 3 y 4: HDMTX administrado como infusión de 4 horas y pantoprazol administrado con cisplatino
Droga: Pantoprazol
0,3 mg/kg IV durante 15 min inmediatamente antes del cisplatino como dosis de carga en los días 1 y 2 seguido de 1,3 mg/kg IV infundidos durante 4 h simultáneamente con la infusión de cisplatino de 4 h en los días 1 y 2 de los ciclos de tratamiento 1 y 2 (Brazos de tratamiento 1, 3) O Ciclos 3 y 4 (Brazos de tratamiento 2, 4)
Otros nombres:
  • Protónix IV
Droga: Duración de la infusión de metotrexato en dosis altas
Metotrexato en dosis altas (12 g/m2, dosis máxima 20 g) se infundirá durante 4 horas o 12 horas
Otros nombres:
  • Otrexup (PF), Xatmep, Trexall

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en los biomarcadores urinarios de lesión renal aguda (IRA) entre el pretratamiento (línea de base), después de los tratamientos con CISplatino (C) y después de los tratamientos con HDTMX
Periodo de tiempo: Pretratamiento/línea base, día 2 de los ciclos 1 y 2, día 8 de los ciclos 1 y 2

Esta medida describe los biomarcadores urinarios de AKI después de cada curso de C a lo largo de los Ciclos 1-2, en comparación con los valores iniciales (antes de la infusión).

Los biomarcadores de AKI incluyen: Molécula de lesión renal-1 (KIM-1) y Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL).
Pretratamiento/línea base, día 2 de los ciclos 1 y 2, día 8 de los ciclos 1 y 2

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en el volumen del tumor
Periodo de tiempo: Línea base (Semana 1), Preoperatorio (Mes 2)
La respuesta del tumor primario a los primeros dos ciclos de tratamiento (Ciclos 1 y 2) se evaluará cuantificando el cambio en el volumen del tumor en la resonancia magnética, después del tratamiento (preoperatorio) en relación con el volumen del tumor antes del tratamiento. Usando la proporción logarítmica del volumen del tumor después del tratamiento, al volumen del tumor antes del tratamiento. Cuanto mayor sea el cambio, más eficaz será el tratamiento.
Línea base (Semana 1), Preoperatorio (Mes 2)
Validación de biomarcadores urinarios
Periodo de tiempo: Día 1 (pretratamiento/línea base), día 8 y día 22 de los ciclos 1 y 2
Los biomarcadores urinarios de lesión renal aguda (AKI) y la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada a partir de la cistatina C sérica se compararán con las medidas estándar de la función renal (creatinina sérica, análisis de orina, aclaramiento de creatinina estimado, excreción fraccionada de Mg). Los valores informados individuales se promedian y se informan con rangos completos.
Día 1 (pretratamiento/línea base), día 8 y día 22 de los ciclos 1 y 2
Micromatriz de tejido
Periodo de tiempo: Pretratamiento (biopsia) al inicio y posoperatorio (entre el ciclo 2 y el ciclo 3)
La micromatriz de tejido se construirá a partir de muestras de biopsia, resección primaria y tumores metastásicos resecados para evaluar la expresión de proteínas que son responsables de la resistencia a los medicamentos en el régimen MAP y para evaluar la expresión de proteínas que son el objetivo de nuevos medicamentos contra el cáncer en desarrollo para la infancia. cánceres
Pretratamiento (biopsia) al inicio y posoperatorio (entre el ciclo 2 y el ciclo 3)
Fosfatasa alcalina específica para huesos (BSAP)
Periodo de tiempo: Pretratamiento/Línea base, Ciclo 3
El BSAP sérico se evaluará longitudinalmente como un biomarcador potencial para el osteosarcoma
Pretratamiento/Línea base, Ciclo 3
Estados nutricionales
Periodo de tiempo: Antes de cada ciclo (Día 1 de los ciclos 1-6) y final de la terapia (al final del ciclo 6)
El estado nutricional (peso, circunferencia del brazo, grosor del pliegue de la piel, prealbúmina) será durante todo el curso del tratamiento.
Antes de cada ciclo (Día 1 de los ciclos 1-6) y final de la terapia (al final del ciclo 6)
Encuesta de resultados informados por el paciente (PROS)
Periodo de tiempo: Línea de base, Ciclo 2, Cirugía, Ciclo 3, Ciclo 4, Ciclo 5, Ciclo 6 y Fin de la terapia
La encuesta PROS mide la calidad de vida de los pacientes oncológicos pediátricos, en 17 preguntas escaladas. Cada pregunta se puntúa de 0 a 4 (0 = nunca, 1 = rara vez, 2 = a veces, 3 = a menudo, 4 = casi siempre). Cuanto mayor sea la suma final de las preguntas, menor será la calidad de vida/más graves los efectos secundarios del tratamiento oncológico. Las puntuaciones totales pueden oscilar entre 0 = calidad de vida más alta y 100 = experimentar los efectos secundarios más graves del tratamiento oncológico/la experiencia de peor calidad de vida.
Línea de base, Ciclo 2, Cirugía, Ciclo 3, Ciclo 4, Ciclo 5, Ciclo 6 y Fin de la terapia
Ototoxicidad
Periodo de tiempo: Línea de base (Semana 1), Día 1 del Ciclo 1 (Semana 1), Día 1 del Ciclo 2 (Semana 6), Día 1 del Ciclo 3 (Semana 11), Día 1 del Ciclo 4 (Semana 16) y final de la terapia /después del final del ciclo 6 (Día 28 del ciclo 6, Semana 28)
El umbral del nivel de audición promedio (HL) en decibelios (dB) en el rango de frecuencia de 4000 a 8000 hercios (Hz) se obtendrá por separado para cada oído a partir de los audiogramas realizados antes de cada dosis de cisplatino.
Línea de base (Semana 1), Día 1 del Ciclo 1 (Semana 1), Día 1 del Ciclo 2 (Semana 6), Día 1 del Ciclo 3 (Semana 11), Día 1 del Ciclo 4 (Semana 16) y final de la terapia /después del final del ciclo 6 (Día 28 del ciclo 6, Semana 28)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Children's Hospital of Philadelphia

Colaboradores

Gateway for Cancer Research

Investigadores

  • Investigador principal: Frank M Balis, MD, Children's Hospital of Philadelphia

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de abril de 2013

Finalización primaria (Actual)

4 de enero de 2016

Finalización del estudio (Actual)

1 de octubre de 2016

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

29 de abril de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de mayo de 2013

Publicado por primera vez (Estimar)

7 de mayo de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

16 de marzo de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

2 de marzo de 2020

Última verificación

1 de marzo de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 13-009967
  • CHP12ST051 OS Pilot (Otro identificador: The Children's Hospital of Philadelphia)

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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