Studio a braccio singolo sul trattamento di pazienti affetti da neoplasia della superficie peritoneale (colorettale, appendicolare, pseudomixoma, gastrico) con chirurgia citoriduttiva e mitomicina-C ipertermica intraperitoneale

I pazienti con malignità della superficie peritoneale da tumori gastrointestinali (GI) soccombono quasi uniformemente alla malattia locoregionale avanzata sotto forma di ascite intrattabile, ostruzione viscerale maligna e cachessia tumorale. La storia naturale della carcinomatosi peritoneale da neoplasie gastrointestinali è inesorabilmente letale con una sopravvivenza globale mediana di circa 5 mesi7, poiché i pazienti con malattia confinata al peritoneo rimangono ad aumentato rischio di metastasi ematogene occulte sincrone. Mentre la terapia sistemica migliora l'esito nei pazienti con diffusione della malattia ematogena, sono necessari miglioramenti nel controllo della neoplasia della superficie peritoneale, che è nota per essere relativamente resistente agli agenti sistemici a causa principalmente della presenza di una partizione peritoneale-plasma. Inoltre, i risultati della sola resezione chirurgica per la disseminazione peritoneale del cancro gastrointestinale sono stati deludenti data la difficoltà di eliminare chirurgicamente tutti i focolai microscopici della malattia. L'infusione di chemioterapia nella cavità peritoneale fornisce distinti vantaggi farmacocinetici. L'aggiunta di ipertermia potenzia l'effetto della chemioterapia intraperitoneale attraverso il sinergismo antitumorale, senza assorbimento sistemico del farmaco.

La mitomicina-C è l'agente citotossico di scelta per questo scopo, uno che è stato ampiamente studiato per la chemioterapia intraperitoneale ipertermica in pazienti con carcinomatosi peritoneale di origine gastrointestinale. È stato inoltre dimostrato che la mitomicina-C dimostra una farmacocinetica coerente, un profilo di tossicità favorevole e una citotossicità tumorale facilitata dall'ipertermia, che è potenziata in condizioni di ipossia tumorale; inoltre, la mitomicina-C contribuisce a migliorare i risultati dopo una citoriduzione ottimale. Quindi, la somministrazione di chemioterapia riscaldata intraperitoneale ha il vantaggio di una somministrazione regionale dose-densa di agenti citotossici con tossicità sistemica relativamente bassa. L'attuale esperienza clinica suggerisce che l'aggiunta di chirurgia citoriduttiva e chemioterapia intraperitoneale ipertermica ai moderni regimi di chemioterapia sistemica può migliorare significativamente gli esiti oncologici.

Il Centro Montefiore-Einstein per la cura del cancro dispone di un repository cooperativo di campioni biologici di cancro e di un programma di ricerca correlativa/traslazionale per identificare i fattori prognostici per i pazienti con tumori maligni, nonché i fattori predittivi della risposta e della tossicità del trattamento. Per supportare questo importante lavoro scientifico, l'invio di blocchi di tessuto [tumore primario e malignità della superficie peritoneale] insieme a campioni di siero sarà obbligatorio per tutti i pazienti che forniscono il consenso informato per l'invio di campioni biologici in modo che possano essere studiati microarray tissutali completi (TMA). Queste indagini stabiliranno profili molecolari di biomarcatori di valore prognostico e predittivo in pazienti con carcinomatosi gastrointestinale sottoposti a trattamento nel contesto di questo studio.

L'endpoint primario per l'analisi è valutare i parametri tecnici tra cui la completezza della citoriduzione, il raggiungimento dell'ipertermia, la morbilità e la mortalità nei pazienti con carcinomatosi peritoneale sottoposti a CRS e HIPEC con mitomicina-C. I pazienti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione saranno portati in sala operatoria sala per l'esplorazione e la chirurgia citoriduttiva. Registreremo la completezza della citoriduzione (CC 0 - CC 3) come descritto di seguito. La citoriduzione completa sarà definita come CC 0 o CC 1. La capacità di raggiungere un'ipertermia adeguata sarà definita come temperatura intraperitoneale target di 41-43º C. Gli eventi avversi saranno valutati attraverso l'arruolamento dopo il trattamento dello studio. La gravità degli eventi avversi sarà valutata utilizzando la versione 4 dell'NCI-CTCAE. Gli eventi avversi valutati come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al trattamento in studio saranno seguiti fino alla risoluzione dell'AE o fino a quando il soggetto non sarà clinicamente stabile. Altri dati sulla sicurezza, inclusi esami fisici, segni vitali, ematologia, chimica clinica e analisi delle urine, saranno raccolti dal momento della firma del consenso informato fino all'interruzione del soggetto o 12 mesi dopo il trattamento iniziale dello studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Per ogni caso multimodale (CRS-HIPEC), nel contesto di questo studio clinico sarà richiesto quanto segue:

1. L'ammissibilità del paziente per lo studio sarà determinata e l'imaging trasversale riesaminato;
2. Il punteggio PCI (Peritoneal Cancer Index) preoperatorio sarà determinato mediante TC e/o laparoscopia;
3. La chirurgia citoriduttiva verrà intrapresa coinvolgendo una o tutte le sei principali procedure di peritonectomia, in base al volume e alla distribuzione della malattia della superficie peritoneale, a discrezione del chirurgo, nel tentativo di ottenere una resezione completa di tutta la malattia della superficie peritoneale grossolanamente evidente. Il PCI intraoperatorio sarà determinato all'inizio della chirurgia citoriduttiva;
4. Verrà somministrata chemioterapia intraperitoneale intraoperatoria riscaldata;
5. Al termine della perfusione, l'addome sarà riesplorato, il fluido residuo aspirato e la ricostruzione completata se non già completata prima dell'HIPEC;
6. Verrà determinato il PCI post resezione e verrà stimata la completezza della citoriduzione utilizzando i sistemi CC e RR definiti sopra nella sezione 5.2;
7. Verranno posizionati tubi e drenaggi intraperitoneali e l'incisione verrà lasciata aperta o chiusa come di consueto a discrezione del chirurgo;

5.4 Assicurazione e controllo della qualità chirurgica (QA/QC)

5.4.1 Strategia chirurgica QA/QC

Per ogni caso multimodale (CRS-HIPEC), nel contesto di questo studio clinico sarà richiesto quanto segue:

1. L'ammissibilità del paziente per lo studio sarà determinata e l'imaging trasversale riesaminato;
2. Il punteggio PCI preoperatorio sarà determinato mediante TC e/o laparoscopia;
3. La chirurgia citoriduttiva verrà intrapresa coinvolgendo una o tutte le sei principali procedure di peritonectomia, in base al volume e alla distribuzione della malattia della superficie peritoneale, a discrezione del chirurgo, nel tentativo di ottenere una resezione completa di tutta la malattia della superficie peritoneale grossolanamente evidente. Il PCI intraoperatorio sarà determinato all'inizio della chirurgia citoriduttiva;
4. Verrà somministrata chemioterapia intraperitoneale intraoperatoria riscaldata;
5. Al termine della perfusione, l'addome sarà riesplorato, il fluido residuo aspirato e la ricostruzione completata se non già completata prima dell'HIPEC;
6. Verrà determinato il PCI post resezione e verrà stimata la completezza della citoriduzione utilizzando i sistemi CC e RR definiti sopra nella sezione 5.2;
7. Verranno posizionati tubi e drenaggi intraperitoneali e l'incisione verrà lasciata aperta o chiusa come di consueto a discrezione del chirurgo; 5.5 Cure di supporto Tutte le cure di supporto appropriate per qualsiasi effetto collaterale o tossicità saranno fornite dai medici del Montefiore-Einstein Center for Cancer Care del Montefiore Medical Center. I pazienti possono essere ammessi se necessario per gestire problemi relativi alla procedura di trattamento dello studio.

7.1 Definizioni per la segnalazione di eventi avversi La valutazione, la raccolta dei dati e la segnalazione degli eventi avversi saranno effettuate per garantire la sicurezza dei pazienti arruolati in questo studio. Gli eventi avversi secondari sia alla chirurgia citoriduttiva che all'utilizzo della chemioterapia intraperitoneale saranno monitorati attentamente, registrati in modo appropriato e riportati come richiesto. Le descrizioni e le scale di classificazione trovate nella versione 4.0 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) rivisti dell'NCI saranno utilizzate per la segnalazione di eventi avversi. Tutte le aree di trattamento appropriate devono avere accesso a una copia del CTCAE versione 4.0. Una copia del CTCAE versione 4.0 può essere scaricata dal sito web del Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) (http://ctep.cancer.gov).

La segnalazione tempestiva di eventi avversi gravi e inattesi sarà condotta per tutto il periodo di prova. In questo studio verranno utilizzati solo agenti commerciali (non forniti da IND). Il soggetto dello studio sarà informato delle indicazioni, della natura, delle alternative, dei risultati attesi, dei rischi e dei benefici di tutte le procedure e terapie fornite nel contesto di questo studio. Chiaramente, ci sono rischi o disagi potenziali e prevedibili per i partecipanti a questo studio. Informazioni dettagliate su eventi avversi o complicanze, che possono essere correlati all'HIPEC o alle procedure operative fornite in questo studio, saranno raccolte durante il corso dello studio.

Il CTEP CTCAE versione 4.0 verrà utilizzato per identificare il tipo e per classificare la gravità degli eventi avversi in questo studio. Un evento avverso sarà considerato un evento avverso grave (SAE) se tale evento ha portato alla morte, ha provocato una malattia o un infortunio potenzialmente letale, ha provocato una compromissione permanente di una struttura corporea o di una funzione corporea, ha richiesto il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente , o ha provocato un intervento medico o chirurgico per prevenire danni permanenti alla struttura corporea o alla funzione corporea.

Un evento avverso imprevisto (UAE) sarà considerato qualsiasi grave effetto negativo sulla salute o sulla sicurezza o qualsiasi problema potenzialmente letale o morte causati da, o associati a, l'agente commerciale e/o la procedura chirurgica, se tale effetto, problema o morte non è identificato in natura, gravità o grado di incidenza in questo piano investigativo o qualsiasi altro problema serio imprevisto associato all'agente commerciale e/o all'operazione che si riferisce ai diritti, alla sicurezza o al benessere dei soggetti che partecipano a questo studio.

7.2 Valutazione degli eventi avversi Il tipo di gravità e il grado degli eventi avversi saranno identificati utilizzando il NCI CTCAE, versione 4.0. La relazione attribuzione/trattamento degli eventi avversi sarà definita dal medico dello studio come Non correlata, Improbabile, Possibile, Probabile o Definita.

Un evento avverso è definito come qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale, incluso un risultato di laboratorio anormale, un sintomo o una malattia temporalmente associata all'uso di un prodotto sperimentale, correlato o meno al prodotto sperimentale. Ciò include qualsiasi evento che fosse nuovo all'insorgenza o aggravato in gravità o frequenza rispetto alla condizione basale. Le valutazioni degli eventi avversi (AE) inizieranno al momento della firma del consenso informato e continueranno fino a 30 giorni dopo il trattamento in studio. Gli eventi avversi valutati come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al trattamento in studio devono essere seguiti fino alla risoluzione dell'evento avverso o fino a quando il paziente non è clinicamente stabile. Altre valutazioni di sicurezza, inclusi esami fisici, segni vitali, ematologia, chimica clinica e analisi delle urine, verranno effettuate dopo l'interruzione del soggetto o 12 mesi dopo il trattamento iniziale in studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

La condizione rilevata dalla procedura diagnostica condotta per testare l'efficacia dell'agente sperimentale non è considerata un evento avverso.

I sintomi o le anomalie di laboratorio o strumentali clinicamente significative di una malattia preesistente, come il cancro o altre malattie, non devono essere considerati eventi avversi. Tuttavia, la comparsa di nuovi sintomi o anomalie di laboratorio o strumentali, nonché il peggioramento di quelli preesistenti, sono considerati eventi avversi.

I risultati anormali delle procedure diagnostiche, comprese le anomalie dei test di laboratorio, sono considerati eventi avversi se provocano:

• Interruzione dallo studio.
• Trattamento o qualsiasi altro intervento terapeutico.
• Ulteriore valutazione diagnostica (esclusa la ripetizione della stessa procedura per confermare l'anomalia).
• Segni o sintomi clinici associati che avrebbero un impatto clinico significativo, come determinato dallo sperimentatore.

Qualsiasi evento medico spiacevole che si verifica dal momento del consenso informato firmato al momento immediatamente precedente alla prima procedura di trattamento dello studio sarà riportato come "evento pre-trattamento" nel modulo di segnalazione della storia medica (CRF).

Tutti gli eventi avversi che si verificano in seguito al trattamento in studio saranno documentati nell'AE CRF con indicazioni di insorgenza, durata, gravità (NCI CTCAE), presunta relazione con la procedura/farmaco dello studio (non correlata, improbabile, possibilmente, probabilmente, sicuramente), azioni correttive presa e risultato.

Le complicanze chirurgiche saranno definite come eventi secondari devianti dal decorso ideale della convalescenza verificatisi durante o dopo l'intervento, con conseguente modifica della gestione (diagnostica o intervento terapeutico) e ritardo nel completo recupero e/o terapia adiuvante, o disabilità cronica.

Le complicanze chirurgiche saranno classificate secondo una scala di morbilità e mortalità chirurgica a cinque livelli (in base all'intensità della terapia richiesta per il trattamento della complicanza definita):

Grado Intensità del trattamento

1. Farmaci orali (ad es. antibiotici orali per infezione del sito chirurgico o assistenza al letto del paziente)
2. Farmaci o nutrizione per via endovenosa (ad es. terapia antiaritmica per tachicardia sopraventricolare)
3. Endoscopia, radiologia interventistica o reintervento (ad es. drenaggio operativo di un ascesso)
4. Disabilità cronica o resezione di organi importanti (ad es. riduzione del performance status a seguito di insufficienza respiratoria post)

5. Morte 7.3 Segnalazione accelerata di eventi avversi

   La segnalazione accelerata degli eventi avversi per i pazienti che ricevono agenti commerciali è richiesta per:

   • Tutti gli eventi avversi inattesi di grado 4 e 5 che sono possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati alla terapia.
   • Tutti gli eventi avversi di grado 5, indipendentemente dall'attribuzione, che si verificano entro 30 giorni dalla fine della terapia

   La segnalazione accelerata di eventi avversi NON sarà richiesta per quanto segue:

   • Eventi avversi correlati alla chirurgia

   • Eventi avversi correlati alle radiazioni
   • Eventi avversi che si verificano dopo la prima recidiva del cancro o lo sviluppo del secondo tumore primario 7.4 Segnalazione di routine degli eventi avversi Tutti gli eventi avversi di grado 3-5 devono essere registrati sull'apposito modulo dati. La segnalazione accelerata si aggiunge e non sostituisce la segnalazione degli eventi avversi come parte dei requisiti di presentazione dei dati per lo studio.

   Gli eventi avversi saranno classificati in base al sistema corporeo (come cardiovascolare, renale, ecc.) e saranno segnalati al comitato di revisione istituzionale Montefiore (IRB) come richiesto dall'IRB.

   Qualsiasi evento grave, inclusa la morte per qualsiasi causa che si verifichi nei 30 giorni successivi al trattamento in studio, correlato o meno al farmaco sperimentale, deve essere segnalato immediatamente al PI (entro 24 ore) tramite telefono, fax o e-mail. Se inizialmente segnalato per telefono o e-mail, questo deve essere seguito da una segnalazione scritta via fax da presentare entro 24 ore dalla segnalazione iniziale.

   Rapporti iniziali

   Entro 24 ore dalla conoscenza da parte dello sperimentatore di un evento avverso grave:

   • Compilare un modulo di segnalazione di eventi avversi gravi (SAER), firmarlo e inviarlo via fax al PI.

   • Inserire la versione iniziale di SAER nel file del soggetto.

   Rapporti di follow-up

   Nuove informazioni pervenute spontaneamente o su richiesta del Monitor Medico o della Sorveglianza per la Sicurezza. Entro 48 ore dalla ricezione di nuove informazioni:

   • Completare un nuovo SAER con le nuove informazioni. Firma e invia via fax il modulo a PI.

   • Inviare via fax copie dei documenti giustificativi (ad es. riepiloghi delle dimissioni dall'ospedale, risultati dei test di laboratorio con valori normali, referti di autopsie o biopsie) al PI.

   • Inserire la versione successiva del SAE e tutta la documentazione di supporto nel fascicolo del soggetto.

   Rapporto finale

   Entro 48 ore dalla ricezione delle informazioni definitive:

   • Stabilire che non sono disponibili ulteriori informazioni e questo aggiornamento può essere considerato definitivo.

   • Compila un nuovo modulo SAER con le informazioni nuove e finali. Firma e invia via fax il modulo a PI. Come sopra, inviare copie di qualsiasi ulteriore informazione di supporto.
   • Inserisci questa versione del SAER finale nella cartella del soggetto.

   È imperativo che l'IRB sia informato entro 24 ore di un'esperienza avversa grave in modo che la segnalazione alla FDA possa essere soddisfatta entro il periodo di tempo richiesto (7 o 15 giorni di calendario).

   A causa della necessità di segnalare tempestivamente alle autorità sanitarie tutte le esperienze avverse gravi, è di vitale importanza che uno sperimentatore segnali immediatamente qualsiasi esperienza avversa, che sarebbe considerata grave, anche se lo sperimentatore non considera l'esperienza avversa clinicamente significativo o correlato alla droga.

   Qualora lo sperimentatore venga a conoscenza di un SAE (indipendentemente dalla relazione con il trattamento in studio) che si verifica mentre il soggetto è nello studio, il SAE deve essere segnalato in conformità con le procedure specificate in questo protocollo.

   Se il soggetto si ritira meno di 30 giorni dopo il trattamento in studio, qualsiasi SAE che si verifica entro 30 giorni dal trattamento in studio deve essere segnalato secondo le procedure specificate nel presente protocollo.

   Tutti gli eventi avversi gravi valutati come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al trattamento in studio devono essere seguiti fino a quando: l'evento avverso si risolve, l'evento avverso si stabilizza, l'evento avverso ritorna ai valori basali (se un valore basale è disponibile) , o è dimostrato che l'evento avverso non è attribuibile al trattamento o alla conduzione dello studio.

   8.1 Raccolta di campioni biologici

   La raccolta e l'invio di tumore primario (in caso di malattia sincrona), malignità della superficie peritoneale, citologia peritoneale e perfusato e campioni di siero sono richiesti per i pazienti che acconsentono alla partecipazione agli studi scientifici correlati.

   Blocchi di tessuto tumorale congelato o tessuto tumorale (tumore primario e superficie peritoneale), fluido peritoneale per citologia, perfusato peritoneale e campioni di siero saranno utilizzati per gli studi scientifici correlati descritti di seguito. I pazienti possono anche acconsentire alla conservazione di campioni non utilizzati per ricerche future. I risultati dell'analisi non verranno comunicati al soggetto dello studio e non avranno alcun impatto su come il soggetto dello studio viene trattato e seguito sul protocollo.

   I campioni di tumore, i lavaggi del fluido peritoneale e i campioni di perfusato saranno elaborati dal Cancer Bio-specimen Repository (CBSR) in conformità con la politica di routine della banca dei tessuti che include:

   • Garanzie per affrontare i problemi medico-legali relativi all'invio di patologi

   • Controllo qualità della conservazione e del sezionamento di tessuti e blocchi di tessuto

   • Assicurazione della qualità dei tessuti immagazzinati/sezionati e dei blocchi di tessuto

   • Processo di revisione scientifica per l'utilizzo di campioni biologici umani nei protocolli approvati CBSR.

   Il laboratorio centrale CBSR è affiliato con l'Istituto Einstein-Montefiore per la ricerca clinica e traslazionale (ICTR) e si trova a

   9.0 CONSIDERAZIONI ETICHE 9.1 Revisione IRB Lo studio sarà condotto presso il Montefiore Medical Center, in conformità con il Titolo 21 del Code of Federal Regulations (CFR), Parte 50 (Protezione dei soggetti umani) e Parte 56 (Institutional Review Board) come così come i principi della Dichiarazione di Helsinki e dei suoi emendamenti. Il Montefiore Institutional Review Board (IRB) esaminerà il protocollo e il consenso informato. Lo studio non sarà avviato senza l'approvazione dell'IRB. A tutti i soggetti sarà richiesto di fornire il consenso informato scritto prima della partecipazione allo studio. Questo studio sarà condotto in conformità con le buone pratiche cliniche (GCP) da investigatori qualificati.

   Lo studio incorpora in particolare le seguenti caratteristiche:

   • Disegno dello studio a braccio singolo
   • Obiettivi dichiarati prospetticamente e piano analitico
   • Misure di esito accettate e pre-specificate per la sicurezza e l'efficacia
   • Conformità alle buone pratiche cliniche (GCP), con valutazione tramite monitoraggio regolare.

   Saranno eseguite procedure di garanzia della qualità per assicurare che i dati sulla sicurezza e l'efficacia siano adeguati e ben documentati.

   Al fine di mantenere la riservatezza del paziente, tutti i moduli di segnalazione dei casi, i rapporti di studio e le comunicazioni relative allo studio identificheranno i soggetti in base alle iniziali e ai numeri di soggetto assegnati; i soggetti non devono essere identificati per nome. In conformità con le normative locali, nazionali o federali, lo Sperimentatore consentirà al personale del comitato di monitoraggio dei dati di accedere a tutte le cartelle cliniche pertinenti al fine di verificare i dati raccolti sui moduli di segnalazione dei casi. Le agenzie di regolamentazione come la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti possono anche richiedere l'accesso a tutti i record dello studio, inclusa la documentazione di origine per l'ispezione. Le informazioni cliniche non verranno rilasciate senza l'autorizzazione scritta del soggetto, come indicato nel modulo di consenso del soggetto.

   I ricercatori garantiranno la riservatezza delle informazioni raccolte nello studio utilizzando i seguenti metodi:

   • I registri cartacei saranno conservati in un luogo sicuro e accessibili solo al personale coinvolto nello studio.
   • Tutti i dati dello studio saranno conservati in archivi chiusi a chiave e file protetti da password.
   • I file basati su computer saranno resi disponibili solo al personale coinvolto nello studio attraverso l'uso di privilegi di accesso e password.
   • Prima di accedere a qualsiasi informazione relativa allo studio, al personale sarà richiesto di firmare dichiarazioni in cui accetta di proteggere la sicurezza e la riservatezza delle informazioni sanitarie identificabili.
   • Quando possibile, gli identificatori saranno rimossi dalle informazioni relative allo studio.

10. CONSIDERAZIONI STATISTICHE 10.1 Dimensione del campione

Il numero target di pazienti proposti per questo protocollo si basa sul nostro obiettivo primario, valutare la completezza della citoriduzione. Anche il raggiungimento dell'ipertermia così come la morbilità e la mortalità postoperatorie saranno fattori importanti nell'analisi ad interim. L'obiettivo latente è utilizzare queste stime per generare ipotesi di ricerca future e sviluppo di protocolli, nonché per confrontare i nostri dati con i dati pubblicati.

I calcoli delle dimensioni del campione si basano sul nostro obiettivo primario. La dimensione del nostro campione target è di 50 pazienti a meno che non si riscontri un'indebita tossicità o l'arruolamento venga interrotto durante le analisi intermedie. Una dimensione del campione di n=50 produrrebbe un intervallo di confidenza bilaterale al 95% con un'ampiezza massima di 0,289 per una proporzione di 0,5 e 0,267 per una proporzione di 0,70. I calcoli si basano sulla distribuzione binomiale esatta. In un ampio studio multi-istituzionale, il 75% dei pazienti è stato classificato come remissione continua completa 0 (CCR) e il 17% CCR-1 1.

10.2 Analisi dei dati statistici

I dati verranno inseriti su un foglio di calcolo excel e analizzati con SAS v9.2. L'analisi dei dati sarà preceduta dal controllo di qualità dei nostri dati che includerà controlli di accuratezza, completezza e validità interna.

I tassi di completezza della citoriduzione, il raggiungimento dell'ipertermia e la morbilità e mortalità postoperatoria saranno calcolati e riportati con i loro intervalli di confidenza al 95%. Verrà condotta un'analisi descrittiva dei dati e verranno descritti tutti gli eventi avversi e le caratteristiche generali del paziente. Verrà condotta un'analisi bivariata per esaminare i fattori associati alla completa citoriduzione e al raggiungimento dell'ipertermia. Le variabili categoriali saranno analizzate utilizzando il test esatto di Fisher. Le variabili continue la cui distribuzione soddisfa le ipotesi di normalità saranno analizzate con il t-test. Le variabili la cui distribuzione non approssima la normalità saranno analizzate utilizzando il test della somma dei ranghi di Wilcoxon.

Per i nostri endpoint secondari per valutare il tempo alla progressione, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale utilizzeremo i metodi di Kaplan-Meier. La sopravvivenza libera da progressione sarà calcolata dal momento dell'intervento chirurgico alla data della recidiva o censurata al momento dell'ultima visita del paziente. La sopravvivenza globale sarà calcolata dal momento dell'intervento chirurgico al momento della morte o censurata al momento dell'ultima visita del paziente. Il log-rank test verrà utilizzato per confrontare la sopravvivenza dei pazienti che hanno raggiunto la citoriduzione completa con quelli che non l'hanno fatto. Calcoleremo gli intervalli di confidenza al 95% utilizzando la formula di Greenwood.

I dati sulla qualità della vita saranno raccolti utilizzando lo strumento di valutazione funzionale del trattamento del cancro (FACT-C). Verrà valutata la fattibilità della raccolta dei dati sulla qualità della vita e verranno calcolati i tassi di dati mancanti. Le ragioni per i dati mancanti saranno caratterizzate per quanto possibile. Oltre a questo, i dati sulla qualità della vita saranno descritti utilizzando media, deviazione standard, mediana, interquartili e range oltre che graficamente. Per l'analisi esplorativa dei dati QOL nel tempo esamineremo l'uso di modelli lineari gerarchici.

I dati epigenetici e genomici saranno esaminati in modo esplorativo con l'obiettivo di informare la formulazione di nuove ipotesi di ricerca.

10.2.1 Regole decisionali per l'analisi ad interim L'analisi ad interim verrà eseguita dopo i primi 20 casi arruolati per valutare la sicurezza del trattamento proposto. Le regole di arresto saranno basate sulla mortalità postoperatoria a 30 giorni.

Il tasso di mortalità complessivo riportato da Glehen et al nella più ampia serie retrospettiva di pazienti con carcinomatosi peritoneale (PC) trattati con chirurgia citoriduttiva in combinazione con HIPEC era del 4,1%. Sulla base dei dati di Glehen, il limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95% attorno al tasso di mortalità del 4,1% è del 5,3%.

Mentre si prevede un tasso di mortalità del 5% - paragonabile a quello riportato da Glehen - data la variabilità nell'origine del PC, data una certa variabilità nei rapporti sui tassi di mortalità riportati da Koppe eta! 58 e dato che i pazienti sottoposti a questo approccio hanno una malattia molto avanzata e spesso progrediscono attraverso tutte le altre terapie, considereremo inaccettabile un tasso di mortalità a 30 giorni (dalla terapia) superiore allo 0% poiché questo tasso è superiore a uno ci si aspetterebbe dalla più ampia serie retrospettiva disponibile.

La mortalità a 30 giorni sarà valutata dopo l'arruolamento dei primi 20 pazienti. Se non più di 2 pazienti (I 0%) subiranno una mortalità entro 30 giorni attribuibile alla terapia e non alla malattia sottostante o non correlata alla terapia, si continuerà a 50 pazienti. Se 3 o più pazienti subiscono una mortalità entro 30 giorni dalla terapia direttamente imputabile alla terapia, sospenderemo l'accantonamento e indagheremo sulle cause della maggiore mortalità.

Dopo che la causa principale della mortalità operatoria è stata determinata, il team di studio si consulterà con l'IRB e determinerà se l'accantonamento può essere ripreso.

10.3 Attribuzione del paziente:

Sulla base della nostra esperienza presso il Montefiore-Einstein Center for Cancer Care e sulla base del numero di pazienti visitati durante la prima metà dell'anno, prevediamo di sottoporre a screening 30 pazienti all'anno. Stimiamo che 2/3 di questi pazienti soddisfino i criteri di inclusione nello studio. Prevediamo alti tassi di partecipazione a questo protocollo e stimiamo che ci vorranno 2-3 anni per reclutare il campione proposto di 50 pazienti. Seguiremo questi pazienti fino all'evidenza di progressione o per un tempo totale di studio di 5 anni.

10.4 Relazioni intermedie

Relazioni intermedie saranno preparate ogni 12 mesi. Questi includeranno:

• Tasso di competenza mensile del paziente
• Caratteristiche demografiche descrittive del paziente
• Dati clinici descrittivi

• Frequenza e gravità degli eventi avversi

  11. RACCOLTA DATI E SEGNALAZIONE 11.1 Raccolta dati

Record di ricerca completi o cartelle cliniche devono essere conservati su ogni paziente trattato sul protocollo sia per le valutazioni programmate che non programmate. Questi record dovrebbero includere la documentazione primaria (ad es. referti di laboratorio, referti radiografici, referti di scansione, referti patologici, appunti del medico, ecc.) che confermano che:

• Il paziente soddisfa tutti i criteri di ammissibilità
• Il consenso informato firmato sarà ottenuto prima del trattamento
• Il trattamento verrà somministrato secondo il protocollo (note datate su dosi somministrate, complicanze ed esiti clinici).
• La tossicità sarà valutata secondo il protocollo.
• La risposta sarà valutata in base al protocollo (raggi X, TAC, risonanza magnetica, rapporti di laboratorio, data annotata sulla valutazione clinica, a seconda dei casi).
• Per ogni paziente verranno conservati i registri di responsabilità sui farmaci della MMC.
• Il paziente deve utilizzare un diario per documentare gli eventi avversi giornalieri.

11.2 Piano di monitoraggio della sicurezza dei dati Il PI e il personale di ricerca si incontreranno almeno una volta al mese per esaminare tutti gli eventi avversi. Gli eventi avversi imprevisti e/o gli eventi avversi gravi saranno segnalati all'IMC IRB. Se si notano tendenze e/o rischi lo giustificano, l'accredito sarà interrotto e/o il protocollo e/o il consenso saranno modificati di conseguenza. L'MMC IRB esaminerà mensilmente gli eventi avversi presentati per valutare anche le tendenze e richiederà piani di follow-up da parte del ricercatore principale ogni volta che viene identificata una tendenza.

11. 3 Segnalazione dei dati Tutti i pazienti devono aver firmato un modulo di consenso informato e un modulo di studio (conferma di idoneità) compilato e firmato da uno Sperimentatore partecipante prima di entrare nello studio.

I pazienti saranno seguiti almeno una volta al mese durante la terapia per lo sviluppo di tossicità. La tossicità verrà valutata utilizzando CTCAE versione 4.0 per la tossicità e la segnalazione di eventi avversi. Tutte le esperienze cliniche avverse, osservate dallo sperimentatore o riportate dal paziente, devono essere registrate, con dettagli sulla durata e l'intensità di ciascun episodio, l'azione intrapresa rispetto al trattamento in studio e l'esito del paziente. Lo sperimentatore deve valutare ogni esperienza avversa per la sua relazione con il trattamento in studio e per la sua gravità.

11.3.1 Segnalazione dei dati di routine:

I dati verranno acquisiti nel sistema di reportistica basato sul web di MMC C3D. Almeno il 25% dei dati sarà costituito da dati di origine verificati. Le tossicità di laboratorio di grado 1 e 2 e i farmaci usati per trattare gli eventi avversi verranno mantenuti nei documenti di origine ma non verranno acquisiti in C3D. Solo i seguenti laboratori esterni verranno acquisiti in C3D:

• Emoglobina, globuli bianchi, ANC, piastrine, alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST), bilirubina totale, creatinina {altri laboratori associati a un evento avverso grave possono essere rilevati a seconda dei casi}

11.3.2 Segnalazione accelerata dei decessi nello studio e negli eventi avversi

Il protocollo PI riporterà all'MMC-IRB:

• Tutti i morti
• Tutti gli eventi di grado 3 e 4 (CTCAE) che non sono elencati nel modulo di consenso e che sono possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati alla ricerca

• Tutti gli eventi avversi gravi (SAE) che non sono elencati nel modulo di consenso, ma che sono possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati alla ricerca. Un SAE è definito come un evento medico spiacevole che:

  • Risultato con la morte
  • Era in pericolo di vita
  • Ricovero richiesto o prolungato
  • Ha causato invalidità/incapacità persistente o significativa
  • Ha provocato anomalie congenite o difetti alla nascita
  • Intervento richiesto per prevenire danni permanenti o morte
  • È un importante evento medico
  • Gravidanza positiva sospetta

11.3.3 Segnalazione di eventi avversi nel rapporto di revisione continua

I dati saranno sottoposti annualmente all'esame dell'IRB. L'MMC-IRB richiede un rapporto riepilogativo degli eventi avversi che si sono verificati nel protocollo dalla precedente revisione continua. Il metodo di presentazione dovrebbe fornire all'MMC-IRB le informazioni necessarie per identificare chiaramente i rischi per i partecipanti e per effettuare una determinazione del rischio: beneficio. Il rapporto di sintesi si basa sulle seguenti linee guida:

• Qualsiasi gravità inaspettata e/o frequenza inaspettata degli eventi attesi deve essere riportata e interpretata in relazione al rischio: beneficio dei partecipanti allo studio nella narrazione.
• Gli eventi di grado 1 non sono obbligatori.
• È richiesto un imprevisto di grado 2 relativo agli eventi di ricerca.
• Sono richiesti eventi attesi e imprevisti di grado 3 e 4 relativi alla ricerca.
• Tutti gli Eventi Gravi indipendentemente dall'attribuzione.
• Gli eventi di grado 5 (tutti) sono inclusi indipendentemente dall'attribuzione. Sulla base dei rischi associati al protocollo per i partecipanti, l'MMC-IRB conserva l'autorità di stabilire periodi di revisione continua più frequenti rispetto al consueto periodo di revisione annuale.