用细胞减灭术和温热腹腔内丝裂霉素 C 治疗腹膜表面恶性肿瘤（结直肠癌、阑尾癌、假粘液瘤、胃癌）患者的单臂研究

胃肠道 (GI) 癌症引起的腹膜表面恶性肿瘤患者几乎都会死于晚期局部疾病，表现为顽固性腹水、恶性内脏梗阻和癌症恶病质。 胃肠道恶性肿瘤引起的腹膜癌病的自然史是不可阻挡的致命性，中位总生存期约为 5 个月 7，因为疾病局限于腹膜的患者发生同步隐匿性血行转移的风险仍然增加。 虽然全身治疗可改善血源性疾病传播患者的预后，但腹膜表面恶性肿瘤的控制仍需改进，已知腹膜表面恶性肿瘤对全身药物相对耐药，这主要是由于存在腹膜-血浆分隔。 此外，由于难以通过手术清除所有微观疾病病灶，仅通过手术切除胃肠道癌腹膜播散的结果令人失望。 将化学疗法输注到腹膜腔中具有明显的药代动力学优势。 热疗的加入通过抗肿瘤协同作用增强了腹腔内化疗的效果，而没有全身药物吸收。

丝裂霉素-C 是为此目的选择的细胞毒剂，已在胃肠道起源的腹膜癌病患者的腹膜内高温化疗中进行了最广泛的研究。 丝裂霉素 C 也被证明具有一致的药代动力学、有利的毒性特征和热疗促进的肿瘤细胞毒性，这在肿瘤缺氧条件下会增强；此外，丝裂霉素 C 有助于改善细胞减灭术后的结果。 因此，腹膜内加热化疗的递送具有细胞毒剂剂量密集区域递送的优点，且全身毒性相对较小。 目前的临床经验表明，在现代全身化疗方案中加入细胞减灭术和腹膜内高温化疗可能会显着改善肿瘤学结果。

Montefiore-Einstein 癌症护理中心有一个正在进行的合作癌症生物样本库和相关/转化研究计划，以确定恶性肿瘤患者的预后因素，以及预测治疗反应和毒性的因素。 为了支持这项重要的科学工作，组织块提交 [原发性肿瘤和腹膜表面恶性肿瘤] 以及血清样本将被强制要求所有提供生物样本提交知情同意书的患者，以便可以研究完整的组织微阵列 (TMA)。 这些调查将建立在本试验背景下接受治疗的胃肠道癌病患者的预后和预测价值生物标志物的分子概况。

分析的主要终点是评估接受 CRS 和丝裂霉素 C HIPEC 的腹膜癌患者的技术参数，包括细胞减灭术的完成度、热疗的实现、发病率和死亡率。满足纳入标准的患者将被送往手术室探查和细胞减灭手术的空间。 我们将如下所述记录细胞减灭术 (CC 0 - CC 3) 的完成情况。 完全细胞减灭术将定义为 CC 0 或 CC 1。达到足够热疗的能力将定义为 41-43º C 的目标腹膜内温度。不良事件将通过研究治疗后的入组进行评估。 将使用 NCI-CTCAE 第 4 版评估不良事件的严重程度。将跟踪评估为可能、可能或明确与研究治疗相关的不良事件，直到 AE 得到解决或受试者临床稳定。 其他安全数据，包括身体检查、生命体征、血液学、临床化学和尿液分析，将从签署知情同意书到受试者停药或初始研究治疗后 12 个月（以先到者为准）收集。

对于每个多模态 (CRS-HIPEC) 病例，在本临床试验的背景下将需要以下内容：

1. 将确定患者是否符合试验资格并审查横断面影像；
2. 术前腹膜癌指数 (PCI) 评分将通过 CT 和/或腹腔镜检查确定；
3. 细胞减灭手术将根据腹膜表面疾病的体积和分布，由外科医生酌情决定，涉及六种主要腹膜切除术中的任何一种或全部，以努力实现所有肉眼可见的腹膜表面疾病的完全切除。 术中 PCI 将在细胞减灭术开始时确定；
4. 将进行加热的术中腹腔内化疗；
5. 灌注完成后，将重新探查腹部，吸出残余液体并完成重建（如果在 HIPEC 之前尚未完成）；
6. 将确定切除后 PCI 并估计细胞减灭术的完整性，并使用上文第 5.2 节中定义的 CC 和 RR 系统；
7. 将放置腹膜内管和引流管，并由外科医生自行决定以通常的方式打开或关闭切口；

5.4 手术质量保证和控制（QA/QC）

5.4.1 手术 QA/QC 策略

对于每个多模态 (CRS-HIPEC) 病例，在本临床试验的背景下将需要以下内容：

1. 将确定患者是否符合试验资格并审查横断面影像；
2. 术前 PCI 评分将通过 CT 和/或腹腔镜检查确定；
3. 细胞减灭手术将根据腹膜表面疾病的体积和分布，由外科医生酌情决定，涉及六种主要腹膜切除术中的任何一种或全部，以努力实现所有肉眼可见的腹膜表面疾病的完全切除。 术中 PCI 将在细胞减灭术开始时确定；
4. 将进行加热的术中腹腔内化疗；
5. 灌注完成后，将重新探查腹部，吸出残余液体并完成重建（如果在 HIPEC 之前尚未完成）；
6. 将确定切除后 PCI 并估计细胞减灭术的完整性，并使用上文第 5.2 节中定义的 CC 和 RR 系统；
7. 将放置腹膜内管和引流管，并由外科医生自行决定以通常的方式打开或关闭切口； 5.5 支持性护理 Montefiore Medical Center 的 Montefiore-Einstein 癌症护理中心的医生将针对任何副作用或毒性提供所有适当的支持性护理。 患者可能会在必要时入院以处理与研究治疗程序相关的问题。

7.1 不良事件报告的定义 将进行不良事件 (AE) 评估、数据收集和报告，以确保参与本研究的患者的安全。 将密切监测、适当记录并根据需要报告继发于细胞减灭术和腹腔内化疗的不良事件。 修订后的 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版中的描述和分级量表将用于 AE 报告。 所有适当的治疗区域都应该可以访问 CTCAE 4.0 版的副本。 可以从癌症治疗评估计划 (CTEP) 网站 (http://ctep.cancer.gov) 下载 CTCAE 4.0 版的副本。

在整个试验期间，将及时报告严重和意外的不良事件。 本研究将仅使用商业代理（未根据 IND 提供）。 研究对象将被告知本研究中提供的所有程序和疗法的适应症、性质、替代方案、预期结果、风险和益处。 显然，本研究的参与者存在潜在的、可预见的风险或不适。 在研究过程中将收集可能与本试验中提供的 HIPEC 或手术程序相关的不良事件或并发症的详细信息。

CTEP CTCAE 4.0 版将用于识别类型，并对本试验中不良事件的严重程度进行分级。 如果不良事件导致死亡、导致危及生命的疾病或伤害、导致身体结构或身体功能的永久性损伤、需要住院治疗或延长现有住院治疗，则该不良事件将被视为严重不良事件 (SAE) ，或导致医疗或手术干预，以防止对身体结构或身体功能造成永久性损害。

意外不良事件 (UAE) 将被视为由商业代理人和/或外科手术引起或与之相关的对健康或安全的任何严重不利影响或任何危及生命的问题或死亡，如果该影响、问题或死亡在本研究计划中未确定性质、严重性或发生率或与商业代理和/或与参与本研究的受试者的权利、安全或福利相关的操作相关的任何其他未预料到的严重问题。

7.2 不良事件评估 不良事件的严重程度类型和等级将使用 NCI CTCAE 4.0 版来确定。 不良事件的归因/治疗关系将由研究医生定义为不相关、不太可能、可能、可能或确定。

不良事件定义为任何不利和意外的迹象，包括与使用研究产品暂时相关的异常实验室发现、症状或疾病，无论是否与研究产品相关。 这包括任何新发或严重程度或频率从基线情况加重的事件。 不良事件 (AE) 评估将在签署知情同意书时开始，并将持续到研究治疗后 30 天。 必须跟踪评估为可能、可能或明确与研究治疗相关的 AE，直至 AE 得到解决或直至患者临床稳定。 其他安全评估，包括身体检查、生命体征、血液学、临床化学和尿液分析，将通过受试者停药或初始研究治疗后 12 个月（以先发生者为准）进行。

为测试研究药物的功效而进行的诊断程序检测到的情况不被视为 AE。

先前存在的疾病（例如癌症或其他疾病）的症状或具有临床意义的实验室或仪器异常不应被视为 AE。 然而，新症状或实验室或仪器异常的出现，以及先前存在的症状的恶化，被认为是 AE。

诊断程序的异常结果，包括实验室检查异常，如果导致：

• 停止研究。
• 治疗或任何其他治疗干预。
• 进一步的诊断评估（不包括重复相同的程序来确认异常）。
• 由研究者确定的具有显着临床影响的相关临床体征或症状。

从签署知情同意书到第一次研究治疗程序之前发生的任何不良医疗事件将在病史病例报告表 (CRF) 中报告为“治疗前事件”。

研究治疗后发生的所有不良事件都将记录在 AE CRF 上，包括发作、持续时间、严重程度（NCI CTCAE）、与研究程序/药物的假定关系（不相关、不太可能、可能、可能、肯定）、补救措施采取, 和结果.

手术并发症将被定义为在手术期间或手术后发生的偏离理想恢复过程的继发事件，导致管理（诊断或治疗干预）的变化以及完全康复和/或辅助治疗或慢性残疾的延迟。

手术并发症将根据五级手术发病率和死亡率量表（根据治疗定义的并发症所需的治疗强度）进行评分：

等级 治疗强度

1. 口服药物（例如 用于手术部位感染或床边护理的口服抗生素）
2. 静脉内药物或营养（例如 室上性心动过速的抗心律失常治疗）
3. 内窥镜检查、介入放射学或再次手术（例如 脓肿手术引流）
4. 慢性残疾或主要器官切除（例如 呼吸衰竭后体能状态下降）

5. 死亡 7.3 不良事件的快速报告

   对于接受商业药物的患者，以下情况需要加快不良事件报告：

   • 所有可能、很可能或肯定与治疗相关的 4 级和 5 级意外不良事件。
   • 治疗结束后 30 天内发生的所有 5 级不良事件，无论其归因如何

   以下情况不需要加快不良事件报告：

   • 与手术相关的不良事件

   • 与辐射相关的不良事件
   • 第一次癌症复发或第二次原发性癌症发展后发生的不良事件 7.4 不良事件的常规报告 所有 3-5 级 AE 必须记录在适当的数据表中。 作为研究数据提交要求的一部分，加速报告是对 AE 报告的补充，但不会取代它。

   不良事件将按身体系统（如心血管相关、肾脏相关等）进行分类，并按IRB的要求报告给Montefiore机构审查委员会（IRB）。

   任何严重事件，包括在研究治疗后 30 天内发生的任何原因导致的死亡，无论是否与研究药物有关，都必须立即（24 小时内）通过电话、传真或电子邮件向 PI 报告。 如果最初通过电话或电子邮件报告，则必须在初次报告后 24 小时内提交书面传真报告。

   初步报告

   在研究者得知严重不良事件后 24 小时内：

   • 填写严重不良事件报告表(SAER)，签名并传真给PI。

   • 将 SAER 的初始版本放在主题的文件中。

   后续报告

   自发或应医疗监督员或安全监督员的要求收到的新信息。 收到新信息后 48 小时内：

   • 使用新信息完成新的SAER。 签名并将表格传真给 PI。

   • 将支持文件（例如，出院总结、正常范围的实验室测试结果、尸检或活检报告）的副本传真给 PI。

   • 将 SAE 的后续版本和所有支持文档放入主题文件中。

   总结报告

   在收到最终信息后的 48 小时内：

   • 确定没有更多可用信息，此更新可能被视为最终更新。

   • 使用新的和最终的信息填写新的 SAER 表格。 签名并将表格传真给 PI。 如上所述，发送任何其他支持信息的副本。
   • 将此版本的最终 SAER 放入受试者的文件中。

   IRB 必须在发生严重不良反应后 24 小时内得到通知，以便在规定的时间范围内（7 或 15 个日历日）向 FDA 报告。

   由于需要及时向卫生当局报告所有严重的不良反应，研究者立即报告任何被认为是严重的不良反应是非常重要的，即使研究者不认为该不良反应具有临床意义显着或与药物有关。

   如果研究者意识到受试者在研究期间发生的 SAE（无论与研究治疗的关系如何），则必须根据本协议中规定的程序报告 SAE。

   如果受试者在研究治疗后不到 30 天退出，则必须根据本方案规定的程序报告在研究治疗后 30 天内发生的任何 SAE。

   所有被评估为与研究治疗可能、很可能或明确相关的严重不良事件都将被跟踪，直到：不良事件解决，不良事件稳定，不良事件恢复到基线值（如果有基线值） ，或者表明不良事件不能归因于研究治疗或研究行为。

   8.1 生物样本采集

   同意参加相关科学研究的患者需要收集和提交原发肿瘤（在同步疾病的情况下）、腹膜表面恶性肿瘤、腹膜细胞学和灌注液以及血清样本。

   冷冻肿瘤组织或肿瘤组织（原发癌和腹膜表面）块、细胞学腹腔液、腹膜灌注液和血清样本将用于下文所述的相关科学研究。 患者也可能同意存储未使用的样本以供未来研究。 分析结果不会报告给研究对象，也不会对研究对象的治疗方式和方案遵循方式产生任何影响。

   肿瘤样本、腹膜液清洗液和灌注液样本将由癌症生物样本库 (CBSR) 根据常规组织银行政策进行处理，其中包括：

   • 解决提交病理学家的医疗法律问题的保障措施

   • 组织和组织块的储存和切片的质量控制

   • 储存/切片组织和组织块的质量保证

   • 在CBSR 批准的协议中使用人类生物标本的科学审查程序。

   CBSR 核心实验室隶属于 Einstein-Montefiore 临床和转化研究所 (ICTR)，位于

   9.0 伦理考虑 9.1 IRB 审查 本研究将在 Montefiore 医疗中心进行，符合联邦法规 (CFR) 第 21 条第 50 部分（人类受试者保护）和第 56 部分（机构审查委员会）的规定以及赫尔辛基宣言及其修正案的原则。 Montefiore 机构审查委员会 (IRB) 将审查协议和知情同意书。 未经 IRB 批准，不会启动该研究。 在参与研究之前，所有受试者都需要提供书面知情同意书。 本研究将由合格的研究人员根据良好临床规范 (GCP) 进行。

   该研究具体具有以下特点：

   • 单臂研究设计
   • 前瞻性目标和分析计划
   • 公认的、预先指定的安全性和有效性结果测量
   • 遵守良好临床规范 (GCP)，并通过定期监测进行评估。

   将执行质量保证程序，以确保安全性和有效性数据充分且有据可查。

   为了维护患者的机密性，所有病例报告表、研究报告和与研究相关的通讯都将通过首字母和指定的受试者编号来识别受试者；主题不应通过名称来识别。 根据地方、国家或联邦法规，调查员将允许数据监测委员会的人员访问所有相关医疗记录，以验证病例报告表上收集的数据。 美国食品和药物管理局 (FDA) 等监管机构也可能要求访问所有研究记录，包括源文件以供检查。 如受试者同意书所述，未经受试者书面许可，不得发布临床信息。

   研究人员将使用以下方法确保研究中收集的信息的机密性：

   • 纸质记录将保存在安全位置，只有参与研究的人员才能访问。
   • 所有研究数据都将保存在上锁的文件柜和受密码保护的文件中。
   • 基于计算机的文件将仅通过使用访问权限和密码提供给参与研究的人员。
   • 在访问任何与研究相关的信息之前，人员将需要签署声明，同意保护可识别健康信息的安全性和机密性。
   • 只要可行，标识符将从研究相关信息中删除。

10. 统计考虑 10.1 样本量

为该协议提出的目标患者数量基于我们的主要目标，即评估细胞减灭术的完整性。 热疗的实现以及术后发病率和死亡率也将是中期分析的重要因素。 潜在目标是利用这些估计来生成未来的研究假设和协议开发，以及将我们的数据与已发布的数据进行基准测试。

样本量计算基于我们的主要目标。 我们的目标样本量是 50 名患者，除非遇到不当毒性或应计在中期分析中终止。 n=50 的样本量将产生双边 95% 置信区间，其中 0.5 比例的最大宽度为 0.289，0.70 比例的最大宽度为 0.267。 计算基于精确的二项式分布。 在一项大型多机构研究中，75% 的患者被归类为完全持续缓解 0 (CCR) 和 17% CCR-1 1。

10.2 统计数据分析

数据将输入到 Excel 电子表格中，并使用 SAS v9.2 进行分析。 数据分析之前将对我们的数据进行质量控制，其中包括检查准确性、完整性和内部有效性。

将计算细胞减灭术的完成率、热疗的实现率以及术后发病率和死亡率，并以其 95% 置信区间报告。 将进行描述性数据分析，并描述所有不良事件和总体患者特征。 将进行双变量分析以检查与完全细胞减灭和热疗实现相关的因素。 分类变量将使用 Fisher 精确检验进行分析。 分布符合正态假设的连续变量将使用 t 检验进行分析。 分布不接近正态分布的变量将使用 Wilcoxon 秩和检验进行分析。

对于评估进展时间、无进展生存期和总生存期的次要终点，我们将使用 Kaplan-Meier 方法。 将从手术时间到复发日期计算无进展生存期，或在患者最后一次就诊时截尾。 将从手术时间到死亡时间计算总生存期或在最后一次见到患者时截尾。 时序检验将用于比较实现完全细胞减灭术的患者与未实现完全细胞减灭术患者的生存率。 我们将使用格林伍德公式计算 95% 的置信区间。

将使用癌症治疗功能评估 (FACT-C) 仪器收集 QOL 数据。 将评估收集 QOL 数据的可行性，并计算缺失数据的比率。 将尽可能描述缺失数据的原因。 除此之外，还将使用平均值、标准差、中位数、四分位数和范围以及图形来描述 QOL 数据。 对于随时间变化的 QOL 数据的探索性分析，我们将检查分层线性模型的使用。

表观遗传和基因组数据将以探索性方式进行检查，目的是为新研究假设的制定提供信息。

10.2.1 中期分析决策规则 在首次入组 20 例后进行中期分析，以评估拟议治疗的安全性。 停止规则将基于术后 30 天的死亡率。

Glehen 等人在最大的回顾性系列腹膜癌 (PC) 患者中报告了细胞减灭术联合 HIPEC 治疗的总死亡率为 4.1%。 根据 Glehen 的数据，4.1% 死亡率的 95% 置信区间上限为 5.3%。

虽然预计死亡率为 5%（与 Glehen 报告的死亡率相当），但考虑到 PC 来源的可变性，以及 Koppe eta 报告的死亡率报告的一些可变性！ 58 并且考虑到接受这种方法的患者病情非常严重，并且经常通过所有其他疗法取得进展 - 我们将认为 30 天死亡率（来自治疗）大于 0% 是不可接受的，因为这个比率高于 1期望从最大的回顾系列中获得。

在登记前 20 名患者后，将评估 30 天死亡率。 如果不超过 2 名患者 (I 0%) 在 30 天内因治疗而死亡，而不是基础疾病或与治疗无关，我们将继续研究 50 名患者。 如果 3 名或更多患者在治疗后 30 天内因治疗直接死亡，我们将暂停累积并调查死亡率较高的原因。

在确定手术死亡率的根本原因后，研究小组将与 IRB 协商并决定是否可以恢复应计。

10.3 患者应计：

根据我们在 Montefiore-Einstein 癌症护理中心的经验和今年上半年接诊的患者数量，我们预计每年筛查 30 名患者。 我们估计这些患者中有 2/3 将符合纳入研究的标准。 我们预计该协议的参与率很高，并估计我们需要 2-3 年的时间才能招募到拟议的 50 名患者样本。 我们将对这些患者进行随访，直至出现进展证据或总研究时间为 5 年。

10.4 中期报告

中期报告将每 12 个月准备一次。 这些将包括：

• 每月患者应计率
• 描述患者的人口学特征
• 描述性临床数据

• 不良事件的频率和严重程度

  11. 数据收集和报告 11.1 数据收集

必须保留每个按照计划和计划外评估方案接受治疗的患者的完整研究记录或医疗记录。 这些记录应包括主要文件（例​​如 化验报告、X 光报告、扫描报告、病理报告、医师记录等）确认：

• 患者符合所有资格标准
• 治疗前将获得签署的知情同意书
• 治疗将根据方案进行（关于给药剂量、并发症和临床结果的注明日期的注释）。
• 将根据方案评估毒性。
• 将根据方案评估反应（X 射线、CT 扫描、MRI、实验室报告、临床评估上注明的日期，视情况而定）。
• 将为每位患者保留 MMC 药物责任记录。
• 患者应使用日记记录每日不良事件。

11.2 数据安全监控计划 PI 和研究人员将至少每月开会审查所有不良事件。 意外不良事件和/或严重不良事件将报告给 MMC IRB。 如果注意到趋势和/或风险保证，应计将被中断和/或协议和/或同意将相应修改。 MMC IRB 将每月审查提交的不良事件以评估趋势，并在确定趋势时要求首席调查员制定后续计划。

11. 3 数据报告 在进入研究之前，所有患者必须签署知情同意书和由参与研究者填写并签署的研究（资格确认）表格。

在治疗期间至少每月跟踪一次患者是否出现毒性。 将使用 CTCAE 版本 4.0 对毒性和不良事件报告进行评分。 所有不良临床经历，无论是研究者观察到的还是患者报告的，都必须记录下来，并详细说明每次发作的持续时间和强度、针对研究治疗采取的措施以及患者的结果。 研究者必须评估每项不良经历与研究治疗的关系及其严重性。

11.3.1 常规数据上报：

数据将在基于 MMC C3D 网络的报告系统中捕获。 至少 25% 的数据将经过源数据验证。 用于治疗不良事件的 1 级和 2 级实验室毒性和药物将保留在源文件中，但不会在 C3D 中捕获。 C3D 中只会捕获以下外部实验室：

• 血红蛋白、WBC、ANC、血小板、谷丙转氨酶/天冬氨酸转氨酶 (ALT/AST)、总胆红素、肌酐{与严重不良事件相关的其他实验室可酌情获取}

11.3.2 研究死亡和不良事件的快速报告

协议 PI 将向 MMC-IRB 报告：

• 所有死亡
• 所有未在同意书中列出且可能、可能或肯定与研究相关的 3 级和 4 级 (CTCAE) 事件

• 所有未在知情同意书中列出但可能、很可能或肯定与研究相关的严重不良事件 (SAE)。 SAE 被定义为以下不良医疗事件：

  • 结果死亡
  • 有生命危险
  • 需要或长期住院
  • 导致持续或严重的残疾/无能力
  • 导致先天性异常或出生缺陷
  • 需要干预以防止永久性损伤或死亡
  • 是一个重要的医学事件
  • 疑似阳性妊娠

11.3.3 持续审查报告中的不良事件报告

数据将每年提交给 IRB 审查。 MMC-IRB 需要一份关于自上次持续审查以来方案中发生的不良事件的总结报告。 介绍方法应向 MMC-IRB 提供必要的信息，以清楚地识别参与者的风险并做出风险：收益确定。 摘要报告基于以下指导：

• 预期事件的任何意外严重性和/或意外频率都需要根据风险进行报告和解释：叙述中研究参与者的利益。
• 不需要 1 级事件。
• 需要与研究事件相关的 2 级意外。
• 需要与研究相关的 3 级和 4 级预期和意外事件。
• 所有严重事件，不论归因。
• 5 级（所有）事件均包括在内，与归因无关。 基于对参与者的协议相关风险，MMC-IRB 保留建立比惯例年度审查期更频繁的持续审查期的权力。