Enkelarmsstudie som behandlar patienter med peritoneal yta malignitet (kolorektalt, appendikalt, pseudomyxom, gastriskt) med cytoreduktiv kirurgi och hypertermisk intraperitoneal mitomycin-C

Patienter med peritoneal yta malignitet från gastrointestinala (GI) cancer faller nästan jämnt för avancerad lokoregional sjukdom i form av svårbehandlad ascites, malign visceral obstruktion och cancerkakexi. Den naturliga historien för peritoneal carcinomatosis från GI-maligniteter är obönhörligt dödlig med medianöverlevnad på cirka 5 månader 7, eftersom patienter med sjukdom begränsad till bukhinnan fortfarande löper ökad risk för synkrona ockulta hematogena metastaser. Medan systemisk terapi förbättrar resultatet hos patienter med hematogen sjukdomsspridning, behövs förbättringar i kontrollen av peritoneal ytmalignitet, som är känd för att vara relativt resistent mot systemiska medel, huvudsakligen på grund av närvaron av en peritoneal-plasmafördelning. Dessutom har resultaten av enbart kirurgisk resektion för peritoneal spridning av GI-cancer varit en besvikelse med tanke på svårigheten att rensa kirurgiskt alla mikroskopiska sjukdomshärdar. Infusionen av kemoterapi i peritonealhålan ger distinkta farmakokinetiska fördelar. Tillägget av hypertermi förstärker effekten av intraperitoneal kemoterapi genom antitumörsynergism, utan systemisk läkemedelsabsorption.

Mitomycin-C är det valda cytotoxiska medlet för detta ändamål, ett som har studerats mest omfattande för hypertermisk intraperitoneal kemoterapi hos patienter med peritoneal karcinomatos av gastrointestinalt ursprung. Mitomycin-C har också visat sig uppvisa konsekvent farmakokinetik, gynnsam toxicitetsprofil och hypertermiförenklad tumörcytotoxicitet, som förstärks under tillstånd av tumörhypoxi; vidare bidrar Mitomycin-C till förbättrade resultat efter optimal cytoreduktion. Följaktligen har tillförseln av intraperitoneal uppvärmd kemoterapi fördelen av dos-tät regional leverans av cytotoxiska medel med relativt liten systemisk toxicitet. Aktuell klinisk erfarenhet tyder på att tillägg av cytoreduktiv kirurgi och hypertermisk intraperitoneal kemoterapi till moderna systemiska kemoterapiregimer avsevärt kan förbättra onkologiska resultat.

Montefiore-Einstein Center for Cancer Care har ett pågående kooperativt Cancer Bio-specimen Repository och korrelativa/translationella forskningsprogram för att identifiera prognostiska faktorer för patienter med maligna tumörer, såväl som faktorer som förutsäger respons på och toxicitet av behandling. För att stödja detta viktiga vetenskapliga arbete kommer inlämnande av vävnadsblock [primär tumör och peritoneal yta malignitet] tillsammans med serumprover att vara obligatoriska för alla patienter som ger informerat samtycke för inlämnande av bioprover så att kompletta vävnadsmikroarrayer (TMA) kan studeras. Dessa förfrågningar kommer att fastställa molekylära profiler av biomarkörer av prognostiskt och prediktivt värde hos patienter med gastrointestinal karcinomatos som genomgår behandling inom ramen för denna studie.

Det primära effektmåttet för analysen är att utvärdera de tekniska parametrarna inklusive fullständigheten av cytoreduktion, uppnående av hypertermi, sjuklighet och mortalitet hos patienter med peritoneal karcinomatos som genomgår CRS och HIPEC med Mitomycin-C. Patienter som har uppfyllt inklusionskriterierna kommer att tas till operationen utrymme för prospektering och cytoreduktiv kirurgi. Vi kommer att registrera fullständigheten av cytoreduktion (CC 0 - CC 3) enligt beskrivningen nedan. Fullständig cytoreduktion kommer att definieras som en CC 0 eller CC 1. Förmåga att uppnå adekvat hypertermi kommer att definieras som målintraperitoneal temperatur på 41-43ºC. Biverkningar kommer att bedömas genom inskrivning efter studiebehandling. Biverkningarnas svårighetsgrad kommer att utvärderas med hjälp av NCI-CTCAE version 4. Biverkningar som bedöms vara möjliga, troliga eller definitivt relaterade till studiebehandling kommer att följas tills biverkningen är över eller patienten är kliniskt stabil. Övriga säkerhetsdata inklusive fysiska undersökningar, vitala tecken, hematologi, klinisk kemi och urinanalys kommer att samlas in från tidpunkten för informerat samtycke som registrerats genom patientens avbrytande eller 12 månader efter den första studiebehandlingen, beroende på vilket som inträffar först.

För varje multimodalitetsfall (CRS-HIPEC) kommer följande att krävas i samband med denna kliniska prövning:

1. Patientberättigande till prövningen kommer att fastställas och tvärsnittsbilder granskas;
2. Preoperativ Peritoneal Cancer Index (PCI) poäng kommer att bestämmas genom CT och/eller laparoskopi;
3. Cytoreduktiv kirurgi kommer att genomföras som involverar någon eller alla av de sex huvudsakliga peritonektomiprocedurerna, baserat på volym och fördelning av peritoneal ytsjukdom, efter kirurgens gottfinnande, i ett försök att uppnå fullständig resektion av all grovt uppenbar peritoneal ytasjukdom. Intraoperativ PCI kommer att bestämmas i början av cytoreduktiv kirurgi;
4. Uppvärmd intraoperativ intraperitoneal kemoterapi kommer att levereras;
5. Vid slutförandet av perfusionen kommer buken att undersökas på nytt, återstående vätska sugs upp och rekonstruktionen slutföras om den inte redan har avslutats före HIPEC;
6. PCI efter resektion kommer att bestämmas och fullständigheten av cytoreduktion kommer att uppskattas och med användning av CC- och RR-systemen som definieras ovan i avsnitt 5.2;
7. Intraperitoneala rör och dräner kommer att placeras och snittet kommer att lämnas öppet eller stängt på vanligt sätt efter kirurgens gottfinnande;

5.4 Kirurgisk kvalitetssäkring och kontroll (QA/QC)

5.4.1 Kirurgisk QA/QC-strategi

För varje multimodalitetsfall (CRS-HIPEC) kommer följande att krävas i samband med denna kliniska prövning:

1. Patientberättigande till prövningen kommer att fastställas och tvärsnittsbilder granskas;
2. Preoperativ PCI-poäng kommer att bestämmas med CT och/eller laparoskopi;
3. Cytoreduktiv kirurgi kommer att genomföras som involverar någon eller alla av de sex huvudsakliga peritonektomiprocedurerna, baserat på volym och fördelning av peritoneal ytsjukdom, efter kirurgens gottfinnande, i ett försök att uppnå fullständig resektion av all grovt uppenbar peritoneal ytasjukdom. Intraoperativ PCI kommer att bestämmas i början av cytoreduktiv kirurgi;
4. Uppvärmd intraoperativ intraperitoneal kemoterapi kommer att levereras;
5. Vid slutförandet av perfusionen kommer buken att undersökas på nytt, återstående vätska sugs upp och rekonstruktionen slutföras om den inte redan har avslutats före HIPEC;
6. PCI efter resektion kommer att bestämmas och fullständigheten av cytoreduktion kommer att uppskattas och med användning av CC- och RR-systemen som definieras ovan i avsnitt 5.2;
7. Intraperitoneala rör och dräner kommer att placeras och snittet kommer att lämnas öppet eller stängt på vanligt sätt efter kirurgens gottfinnande; 5.5 Understödjande vård All lämplig understödjande vård för eventuella biverkningar eller toxicitet kommer att tillhandahållas av läkare vid Montefiore-Einstein Center for Cancer Care vid Montefiore Medical Center. Patienter kan läggas in vid behov för att hantera problem relaterade till studiebehandlingsproceduren.

7.1 Definitioner för rapportering av biverkningar Biverkningsbedömning, datainsamling och rapportering kommer att göras för att säkerställa säkerheten för patienter som ingår i denna studie. Biverkningar sekundära till både cytoreduktiv kirurgi och användningen av intraperitoneal kemoterapi kommer att övervakas noggrant, registreras på lämpligt sätt och rapporteras vid behov. Beskrivningarna och betygsskalorna som finns i de reviderade NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 kommer att användas för AE-rapportering. Alla lämpliga behandlingsområden bör ha tillgång till en kopia av CTCAE version 4.0. En kopia av CTCAE version 4.0 kan laddas ner från Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) webbplats (http://ctep.cancer.gov).

Snabb rapportering av allvarliga och oväntade biverkningar kommer att genomföras under hela försöksperioden. Endast kommersiella agenter (som inte tillhandahålls under IND) kommer att användas i denna studie. Försökspersonen kommer att informeras om indikationer, natur, alternativ, förväntat resultat, risker och fördelar med alla procedurer och terapier som tillhandahålls inom ramen för denna studie. Det är uppenbart att det finns potentiella, förutsebara risker eller obehag för deltagarna i denna studie. Detaljerad information om biverkningar eller komplikationer, som kan vara relaterade till HIPEC eller operativa procedurer som tillhandahålls i denna studie, kommer att samlas in under studiens gång.

CTEP CTCAE version 4.0 kommer att användas för att identifiera typen och för att gradera svårighetsgraden av biverkningar i denna studie. En oönskad händelse kommer att betraktas som en allvarlig biverkning (SAE) om den händelsen ledde till döden, resulterade i en livshotande sjukdom eller skada, resulterade i permanent försämring av en kroppsstruktur eller kroppsfunktion, krävde sjukhusvistelse på sjukhus eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse. , eller resulterat i medicinska eller kirurgiska ingrepp för att förhindra permanent försämring av kroppsstruktur eller kroppsfunktion.

En oväntad biverkning (UAE) kommer att betraktas som alla allvarliga negativa effekter på hälsa eller säkerhet eller alla livshotande problem eller dödsfall som orsakas av, eller förknippas med, handelsagenten och/eller det kirurgiska ingreppet, om denna effekt, problem eller dödsfall. inte identifieras till sin natur, svårighetsgrad eller incidensgrad i denna undersökningsplan eller något annat oväntat allvarligt problem associerat med den kommersiella agenten och/eller verksamheten som relaterar till rättigheterna, säkerheten eller välfärden för försökspersonerna som deltar i denna studie.

7.2 Bedömning av biverkningar Biverkningarnas svårighetsgrad och grad kommer att identifieras med hjälp av NCI CTCAE, version 4.0. Tillskrivning/behandlingsrelation av biverkningar kommer att definieras av studieläkaren som Orelaterat, Osannolikt, Möjligt, Sannolikt eller Absolut.

En oönskad händelse definieras som alla ogynnsamma och oavsiktliga tecken, inklusive ett onormalt laboratoriefynd, symptom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med användningen av en prövningsprodukt, oavsett om den är relaterad till undersökningsprodukten eller inte. Detta inkluderar alla händelser som var nystartade eller förvärrade i svårighetsgrad eller frekvens från baslinjetillståndet. Biverkningsbedömningar (AEs) kommer att börja vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke och kommer att fortsätta till 30 dagar efter studiebehandlingen. Biverkningar som bedöms vara möjliga, troliga eller definitivt relaterade till studiebehandling måste följas tills biverkningarna är över eller tills patienten är kliniskt stabil. Andra säkerhetsbedömningar, inklusive fysiska undersökningar, vitala tecken, hematologi, klinisk kemi och urinanalys, kommer att göras genom att patienten avbryts eller 12 månader efter den första studiebehandlingen, beroende på vilket som inträffar först.

Tillståndet som upptäcks av det diagnostiska förfarandet som utförs för att testa effektiviteten av undersökningsmedlet anses inte vara en AE.

Symtom eller kliniskt signifikanta laboratorie- eller instrumentella abnormiteter av en redan existerande sjukdom, såsom cancer eller annan sjukdom, ska inte betraktas som en AE. Förekomsten av nya symtom eller laboratorie- eller instrumentavvikelser, såväl som försämring av redan existerande, anses dock som biverkningar.

Onormala resultat av diagnostiska procedurer, inklusive abnormiteter i laboratorietester, betraktas som biverkningar om de resulterar i:

• Avbrytande från studien.
• Behandling eller någon annan terapeutisk intervention.
• Ytterligare diagnostisk utvärdering (exklusive en upprepning av samma procedur för att bekräfta avvikelsen).
• Associerade kliniska tecken eller symtom som skulle ha en betydande klinisk påverkan, enligt bedömningen av utredaren.

Varje ogynnsam medicinsk händelse som inträffar från tidpunkten för undertecknat informerat samtycke till tiden omedelbart före den första studiebehandlingsproceduren kommer att rapporteras som en "förbehandlingshändelse" i formuläret för medicinsk historia fallrapport (CRF).

Alla biverkningar som inträffar efter studiebehandling kommer att dokumenteras på AE CRF med indikationer på debut, varaktighet, svårighetsgrad (NCI CTCAEs), förmodat samband med studieprocedur/medicinering (ej relaterat, osannolikt, möjligen, troligen, definitivt), korrigerande åtgärder tagit och resultatet.

Kirurgiska komplikationer kommer att definieras som sekundära händelser som avviker från det ideala konvalescensförloppet som inträffade under eller efter operationen, vilket resulterar i förändringar i hanteringen (diagnostisk eller terapeutisk intervention) och försening av fullständig återhämtning och/eller adjuvant terapi, eller kronisk funktionsnedsättning.

Kirurgiska komplikationer kommer att bedömas enligt en femnivåskala för kirurgisk morbiditet och dödlighet (enligt intensiteten av behandlingen som krävs för behandling av den definierade komplikationen):

Grad Behandlingens intensitet

1. Orala läkemedel (t.ex. orala antibiotika för infektion på operationsstället eller vård vid sängkanten)
2. Intravenösa mediciner eller näring (t.ex. antiarytmisk behandling för supraventrikulär takykardi)
3. Endoskopi, interventionell radiologi eller reoperation (t.ex. operativ dränering av en abscess)
4. Kronisk funktionsnedsättning eller större organresektion (t.ex. minskning av prestationsstatus efter andningssvikt)

5. Död 7.3 Snabbrapportering av negativa händelser

   Snabbrapportering av biverkningar för patienter som får kommersiella medel krävs för:

   • Alla oväntade biverkningar av grad 4 och 5 som möjligen, troligen eller definitivt är relaterade till terapi.
   • Alla biverkningar av grad 5, oavsett tillskrivning, inträffar inom 30 dagar efter avslutad behandling

   Snabbrapportering av biverkningar kommer INTE att krävas för följande:

   • Biverkningar relaterade till operation

   • Biverkningar relaterade till strålning
   • Biverkningar som inträffar efter det första cancerrecidivet eller andra primära cancerutvecklingen 7.4 Rutinrapportering av biverkningar Alla biverkningar av grad 3-5 måste registreras på lämpligt dataformulär. Snabbrapportering är ett tillägg till, och ersätter inte, rapporteringen av biverkningar som en del av datainlämningskraven för studien.

   Biverkningar kommer att kategoriseras efter kroppssystem (såsom kardiovaskulära, njurrelaterade, etc.) och kommer att rapporteras till Montefiores institutionella granskningsnämnd (IRB) enligt krav från IRB.

   Alla allvarliga händelser, inklusive dödsfall av någon orsak som inträffar under 30 dagar efter studiebehandlingen, oavsett om de är relaterade till prövningsläkemedlet eller inte, måste rapporteras till PI omedelbart (inom 24 timmar) via telefon, fax eller e-post. Om den initialt rapporteras via telefon eller e-post ska detta följas upp av en skriftlig faxad rapport som ska lämnas inom 24 timmar efter den första rapporten.

   Inledande rapporter

   Inom 24 timmar efter utredarens kännedom om en allvarlig biverkning:

   • Fyll i en rapportformulär för allvarliga biverkningar (SAER), underteckna den och faxa den till PI.

   • Placera den ursprungliga versionen av SAER i ämnets fil.

   Uppföljningsrapporter

   Ny information erhålls spontant eller på begäran av läkare eller säkerhetsövervakning. Inom 48 timmar efter mottagandet av ny information:

   • Fyll i en ny SAER med den nya informationen. Skriv under och faxa formuläret till PI.

   • Faxa kopior av stödjande dokument (t.ex. sammanfattningar av sjukhusutskrivningar, resultat av labbtest med normala intervall, obduktions- eller biopsirapporter) till PI.

   • Placera uppföljningsversionen av SAE och all stödjande dokumentation i ämnets fil.

   Slutrapport

   Inom 48 timmar efter mottagandet av slutlig information:

   • Fastställ att det inte finns någon ytterligare information tillgänglig och att denna uppdatering kan anses vara slutgiltig.

   • Fyll i ett nytt SAER-formulär med den nya och sista informationen. Skriv under och faxa formuläret till PI. Som ovan, skicka kopior av all ytterligare stödinformation.
   • Placera denna version av den slutliga SAER i ämnets fil.

   Det är absolut nödvändigt att IRB informeras inom 24 timmar om en allvarlig negativ upplevelse så att rapportering till FDA kan uppfyllas inom den erforderliga tidsramen (7 eller 15 kalenderdagar).

   På grund av behovet av att rapportera till hälsomyndigheterna alla allvarliga ogynnsamma upplevelser i tid, är det mycket viktigt att en utredare omedelbart rapporterar alla negativa upplevelser, som skulle anses allvarliga, även om utredaren inte anser att den negativa upplevelsen är kliniskt. betydande eller drogrelaterad.

   Skulle utredaren bli medveten om en SAE (oavsett förhållande till studiebehandling) som inträffar medan försökspersonen är med i studien, måste SAE rapporteras i enlighet med procedurerna som specificeras i detta protokoll.

   Om försökspersonen dras tillbaka mindre än 30 dagar efter studiebehandlingen måste eventuella SAE som inträffar inom 30 dagar efter studiebehandlingen rapporteras i enlighet med procedurerna som specificeras i detta protokoll.

   Alla allvarliga biverkningar som bedöms vara möjliga, troliga eller definitivt relaterade till studiebehandling ska följas tills antingen: biverkningen försvinner, biverkningen stabiliseras, biverkningen återgår till utgångsvärden (om ett utgångsvärde finns tillgängligt) , eller det visas att biverkningen inte kan hänföras till studiebehandlingen eller studieuppförandet.

   8.1 Bioprovsamling

   Insamling och inlämning av primärtumör (vid synkron sjukdom), peritoneal ytmalignitet, peritoneal cytologi och perfusat samt serumprover krävs för patienter som samtycker till deltagande i de korrelativa vetenskapliga studierna.

   Fryst tumörvävnad eller tumörvävnad (primär cancer och peritoneal yta) block, peritonealvätska för cytologi, peritoneal perfusat och serumprover kommer att användas för korrelativa vetenskapliga studier som beskrivs nedan. Patienter kan också samtycka till lagring av oanvända prover för framtida forskning. Analysresultat kommer inte att rapporteras till försökspersonen och kommer inte att ha någon inverkan på hur försökspersonen behandlas och följs enligt protokoll.

   Tumörproverna, peritonealvätsketvättningarna och perfusatproverna kommer att behandlas av Cancer Bio-specimen Repository (CBSR) i enlighet med rutinmässig vävnadsbankpolicy som inkluderar:

   • Säkerhetsåtgärder för att ta itu med medicinsk-juridiska problem för inlämnande patologer

   • Kvalitetskontroll av lagring och sektionering av vävnads- och vävnadsblock

   • Kvalitetssäkring av lagrad/snittad vävnad och vävnadsblock

   • Vetenskaplig granskningsprocess för användning av humana biologiska prover i CBSR-godkända protokoll.

   CBSR kärnlaboratoriet är anslutet till Einstein-Montefiore Institute for Clinical and Translational Research (ICTR) och är beläget på

   9.0 ETISKA ÖVERVÄGANDEN 9.1 IRB-granskning Studien kommer att genomföras i Montefiore Medical Center, i enlighet med avdelning 21 i Code of Federal Regulations (CFR), Part 50 (Protection of Human Subjects) och Part 56 (Institutional Review Board) som samt principerna i Helsingforsdeklarationen och dess ändringar. Montefiore Institutional Review Board (IRB) kommer att granska protokollet och informerat samtycke. Studien kommer inte att inledas utan IRB-godkännande. Alla försökspersoner kommer att behöva ge skriftligt informerat samtycke innan de deltar i studien. Denna studie kommer att utföras i enlighet med Good Clinical Practices (GCP) av kvalificerade utredare.

   Studien innehåller specifikt följande funktioner:

   • Enarmsstudiedesign
   • Prospektivt angivna mål och analytisk plan
   • Godkända, fördefinierade utfallsmått för säkerhet och effekt
   • Överensstämmelse med god klinisk praxis (GCP), med bedömning via regelbunden övervakning.

   Kvalitetssäkringsprocedurer kommer att utföras för att säkerställa att säkerhets- och effektdata var adekvata och väldokumenterade.

   För att upprätthålla patientens konfidentialitet kommer alla fallrapportformulär, studierapporter och kommunikationer relaterade till studien att identifiera försökspersoner med initialer och tilldelade ämnesnummer; ämnen bör inte identifieras med namn. I enlighet med lokala, nationella eller federala bestämmelser kommer utredaren att ge personalen vid dataövervakningskommittén tillgång till alla relevanta medicinska journaler för att verifiera de uppgifter som samlats in på fallrapportformulären. Tillsynsmyndigheter som US Food and Drug Administration (FDA) kan också begära tillgång till alla studieregister, inklusive källdokumentation för inspektion. Klinisk information kommer inte att släppas utan skriftligt tillstånd från försökspersonen som beskrivs i ämnets samtyckesformulär.

   Forskare kommer att säkerställa sekretessen för den information som samlas in i studien genom att använda följande metoder:

   • Pappersbaserade register kommer att förvaras på en säker plats och endast tillgänglig för personal som är involverad i studien.
   • Alla studiedata kommer att förvaras i låsta arkivskåp och lösenordsskyddade filer.
   • Datorbaserade filer kommer endast att göras tillgängliga för personal som är involverad i studien genom användning av åtkomstprivilegier och lösenord.
   • Innan de får åtkomst till studierelaterad information måste personalen underteckna uttalanden som samtycker till att skydda säkerheten och konfidentialiteten för identifierbar hälsoinformation.
   • När det är möjligt kommer identifierare att tas bort från studierelaterad information.

10. STATISTISKT ÖVERVÄGANDE 10.1 Provstorlek

Målantalet patienter som föreslås för detta protokoll är baserat på vårt primära mål, att bedöma fullständigheten av cytoreduktion. Uppnåendet av hypertermi samt postoperativ morbiditet och mortalitet kommer också att vara viktiga faktorer vid interimsanalysen. Det latenta målet är att använda dessa uppskattningar för att generera framtida forskningshypoteser och protokollutveckling samt för att jämföra våra data mot publicerade data.

Provstorleksberäkningar baseras på vårt primära mål. Vår målprovstorlek är 50 patienter om inte onödig toxicitet påträffas eller ackumuleringen avslutas vid interimsanalyserna. En provstorlek på n=50 skulle ge ett dubbelsidigt 95 % konfidensintervall med en maximal bredd på 0,289 för en andel av 0,5 och 0,267 för en andel av 0,70. Beräkningar baseras på exakt binomialfördelning. I en stor multiinstitutionell studie klassificerades 75 % av patienterna som fullständig kontinuerlig remission 0 (CCR) och 17 % CCR-1 1.

10.2 Statistisk dataanalys

Data kommer att matas in i ett excel-kalkylblad och analyseras med SAS v9.2. Dataanalys kommer att föregås av kvalitetskontroll av vår data som kommer att innefatta kontroller av noggrannhet, fullständighet och intern validitet.

Fullständighetsgraden för cytoreduktion, uppnående av hypertermi och postoperativ morbiditet och mortalitet kommer att beräknas och rapporteras med deras 95 % konfidensintervall. Beskrivande dataanalys kommer att genomföras och alla biverkningar och övergripande patientegenskaper kommer att beskrivas. Bivariat analys kommer att genomföras för att undersöka faktorer associerade med fullständig cytoreduktion och uppnående av hypertermi. Kategoriska variabler kommer att analyseras med Fishers exakta test. Kontinuerliga variabler vars fördelning uppfyller normalitetsantaganden kommer att analyseras med t-testet. Variabler vars fördelning inte approximerar normaliteten kommer att analyseras med Wilcoxons rangsummetest.

För våra sekundära endpoints för att utvärdera tid till progression, progressionsfri överlevnad och total överlevnad kommer vi att använda Kaplan-Meier metoder. Progressionsfri överlevnad kommer att beräknas från tidpunkten för operationen till datumet för återfall eller censureras vid den tidpunkt då patienten senast ses. Total överlevnad kommer att beräknas från tidpunkten för operation till tidpunkten för döden eller censureras vid den tidpunkt då patienten senast ses. Log-rank test kommer att användas för att jämföra överlevnaden för patienter som uppnådde fullständig cytoreduktion med de som inte gjorde det. Vi kommer att beräkna 95 % konfidensintervall med hjälp av Greenwoods formel.

QOL-data kommer att samlas in med hjälp av instrumentet Functional Assessment of Cancer Treatment (FACT-C). Möjligheten att samla in QOL-data kommer att bedömas och andelen saknad data kommer att beräknas. Orsaker till att data saknas kommer att karakteriseras i den mån det är möjligt. Utöver detta kommer QOL-data att beskrivas med hjälp av medelvärde, standardavvikelse, median, inter-kvartiler och intervall samt grafiskt. För utforskande analys av QOL-data över tid kommer vi att undersöka användningen av hierarkiska linjära modeller.

Epigenetiska och genomiska data kommer att undersökas på ett explorativt sätt med målet att informera om formuleringen av nya forskningshypoteser.

10.2.1 Interimistiska beslutsregler för analys Interimsanalys kommer att utföras efter de första inskrivna 20 fallen för att bedöma säkerheten för den föreslagna behandlingen. Stoppa regler kommer att baseras på 30 dagars postoperativ mortalitet.

Den totala dödligheten rapporterad av Glehen et al i den största retrospektiva serien av patienter med peritoneal karcinomatos (PC) som behandlats med cytoreduktiv kirurgi i kombination med HIPEC var 4,1 %. Baserat på Glehens data är den övre gränsen för 95 % konfidensintervall runt 4,1 % dödlighet 5,3 %.

Även om det förväntas en dödlighet på 5 % - jämförbar med den som rapporterats av Glehen - med tanke på variationen i ursprung för PC, givet viss variation i rapporter om dödlighet som rapporterats av Koppe eta! 58 och med tanke på att patienter som genomgår detta tillvägagångssätt har mycket avancerad sjukdom och ofta går igenom alla andra terapier - kommer vi att betrakta en 30-dagars dödlighet (från terapin) på mer än 1 0 % som oacceptabel eftersom denna frekvens är högre än en skulle förvänta sig av den största retrospektiva serien som finns tillgänglig.

30-dagarsdödligheten kommer att utvärderas efter att de första 20 patienterna har registrerats. Om inte fler än 2 patienter (I 0%) drabbas av en dödlighet inom 30 dagar som är hänförlig till terapin och inte den underliggande sjukdomen eller som inte är relaterad till terapin, fortsätter vi till 50 patienter. Om 3 eller fler patienter drabbas av en dödlighet inom 30 dagar efter behandlingen som är direkt hänförlig till behandlingen, kommer vi att avbryta ackumuleringen och kommer att undersöka orsakerna till den högre dödligheten.

Efter att grundorsaken till operationsdödligheten har fastställts, kommer studiegruppen att konferera med IRB och kommer att avgöra om ackumuleringen kan återupptas.

10.3 Patientackumulering:

Baserat på vår erfarenhet vid Montefiore-Einstein Center for Cancer Care och baserat på antalet patienter som setts under första halvåret, räknar vi med att screena 30 patienter årligen. Vi uppskattar att 2/3 av dessa patienter kommer att uppfylla inklusionskriterier i studien. Vi förväntar oss höga andelar av deltagande i detta protokoll och uppskattar att det kommer att ta oss 2-3 år att rekrytera det föreslagna urvalet på 50 patienter. Vi kommer att följa upp dessa patienter tills bevis på progression eller för en total studietid på 5 år.

10.4 Delårsrapporter

Delårsrapporter kommer att upprättas var 12:e månad. Dessa kommer att inkludera:

• Månatlig patienttillväxt
• Beskrivande patientens demografiska egenskaper
• Beskrivande kliniska data

• Frekvens och svårighetsgrad av biverkningar

  11. DATAINSAMLING OCH RAPPORTERING 11.1 Datainsamling

Kompletta forskningsjournaler eller medicinska journaler måste föras på varje patient som behandlas enligt protokollet för både schemalagda och oplanerade utvärderingar. Dessa register bör innehålla primär dokumentation (t.ex. laboratorierapporter, röntgenrapporter, skanningsrapporter, patologirapporter, läkaranteckningar etc.) som bekräftar att:

• Patienten uppfyller alla behörighetskriterier
• Undertecknat informerat samtycke kommer att erhållas före behandling
• Behandling kommer att ges enligt protokoll (daterade anteckningar om givna doser, komplikationer och kliniska resultat).
• Toxiciteten kommer att bedömas enligt protokoll.
• Svaret kommer att bedömas enligt protokoll (röntgen, CT-skanning, MRT, labbrapporter, datum noterat vid klinisk bedömning, i förekommande fall).
• MMC Drug Accountability Records kommer att föras för varje patient.
• Patienten bör använda en dagbok för att dokumentera dagliga biverkningar.

11.2 Övervakningsplan för datasäkerhet PI och forskningspersonalen kommer att träffas minst en gång i månaden för att granska alla negativa händelser. Oväntade biverkningar och/eller allvarliga biverkningar kommer att rapporteras till MMC IRB. Om trender noteras och/eller risker motiverar det, kommer periodiseringen att avbrytas och/eller protokollet och/eller samtycket kommer att ändras i enlighet med detta. MMC IRB kommer att granska inlämnade negativa händelser varje månad för att även utvärdera trender och kommer att kräva uppföljningsplaner från huvudutredaren närhelst en trend identifieras.

11. 3 Datarapportering Alla patienter måste ha undertecknat ett formulär för informerat samtycke och ett understudieformulär (bekräftelse på behörighet) ifyllt och undertecknat av en deltagande utredare innan de går in i studien.

Patienterna kommer att följas minst en gång i månaden under behandlingen för utveckling av toxicitet. Toxiciteten kommer att bedömas med hjälp av CTCAE version 4.0 för rapportering av toxicitet och biverkningar. Alla negativa kliniska upplevelser, oavsett om de observerats av utredaren eller rapporterats av patienten, måste registreras, med detaljer om varaktigheten och intensiteten av varje episod, de åtgärder som vidtagits med avseende på studiebehandlingen och patientens resultat. Utredaren måste utvärdera varje negativ upplevelse med avseende på dess relation till studiebehandlingen och för dess allvar.

11.3.1 Rutinmässig datarapportering:

Data kommer att fångas in i MMC C3D webbaserade rapporteringssystem. Minst 25 % av uppgifterna kommer att vara källdataverifierade. Grad 1 och 2 laboratorietoxiciteter och mediciner som används för att behandla biverkningar kommer att bibehållas i källdokumenten men kommer inte att fångas i C3D. Endast följande externa laborationer kommer att fångas i C3D:

• Hemoglobin, WBC, ANC, trombocyter, alaninaminotransferas/aspartataminotransferas (ALT/AST), totalt bilirubin, kreatinin {andra laboratorier förknippade med en allvarlig biverkning kan fångas in vid behov}

11.3.2 Snabbrapportering av dödsfall vid studier och biverkningar

Protokollet PI kommer att rapportera till MMC-IRB:

• Alla dödsfall
• Alla händelser i grad 3 och 4 (CTCAE) som inte är listade i samtyckesformuläret och som möjligen, troligen eller definitivt är relaterade till forskningen

• Alla allvarliga biverkningar (SAE) som inte är listade i samtyckesformuläret, men som möjligen, troligen eller definitivt är relaterade till forskningen. En SAE definieras som en ogynnsam medicinsk händelse som:

  • Resulterade i döden
  • Var livshotande
  • Krävd eller långvarig sjukhusvistelse
  • Orsakat ihållande eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga
  • Resulterade i medfödda anomalier eller fosterskador
  • Krävs ingripande för att förhindra permanent funktionsnedsättning eller dödsfall
  • Är en viktig medicinsk händelse
  • Misstänkt positiv graviditet

11.3.3 Rapportering om biverkningar i rapporten om kontinuerlig granskning

Data kommer att lämnas in för granskning av IRB årligen. MMC-IRB kräver en sammanfattande rapport över biverkningar som har inträffat på protokollet sedan den tidigare fortsatta granskningen. Presentationsmetoden bör ge MMC-IRB den information som är nödvändig för att tydligt identifiera risker för deltagarna och för att göra en risk: bestämning av nytta. Den sammanfattande rapporten bygger på följande vägledning:

• Varje oväntad svårighetsgrad och/eller oväntad frekvens av förväntade händelser måste rapporteras och tolkas i relation till risk: nytta för studiedeltagare i berättelsen.
• Årskurs 1-evenemang krävs inte.
• Betyg 2 oväntat relaterat till forskningshändelserna krävs.
• Förväntade och oväntade händelser relaterade till forskningen i årskurs 3 och 4 krävs.
• Alla allvarliga händelser oavsett tillskrivning.
• Betyg 5 (alla) evenemang ingår oavsett tillskrivning. Baserat på protokollrelaterade risker för deltagarna behåller MMC-IRB befogenheten att fastställa mer frekventa perioder för kontinuerlig granskning än den vanliga årliga granskningsperioden.