Jednoruká studie léčby pacientů s peritoneální povrchovou malignitou (kolorektální, apendikální, pseudomyxom, žaludek) pomocí cytoreduktivní chirurgie a hypertermické intraperitoneální mitomycinu-C

Pacienti s peritoneální povrchovou malignitou z gastrointestinálního (GI) karcinomu téměř rovnoměrně podlehnou pokročilému lokoregionálnímu onemocnění ve formě nezvladatelného ascitu, maligní viscerální obstrukce a rakovinné kachexie. Přirozená historie peritoneální karcinomatózy z GI malignit je neúprosně letální s mediánem celkového přežití přibližně 5 měsíců 7, protože pacienti s onemocněním omezeným na peritoneum zůstávají ve zvýšeném riziku synchronních okultních hematogenních metastáz. Zatímco systémová terapie zlepšuje výsledky u pacientů s hematogenním šířením onemocnění, je třeba zlepšit kontrolu peritoneální povrchové malignity, o které je známo, že je relativně odolná vůči systémovým činidlům, hlavně kvůli přítomnosti peritoneální plazmatické přepážky. Navíc výsledky samotné chirurgické resekce pro peritoneální diseminaci rakoviny GI byly zklamáním vzhledem k obtížnosti chirurgického odstranění všech mikroskopických ložisek onemocnění. Infuze chemoterapie do peritoneální dutiny poskytuje výrazné farmakokinetické výhody. Přidání hypertermie zesiluje účinek intraperitoneální chemoterapie prostřednictvím protinádorového synergismu bez systémové absorpce léčiva.

Mitomycin-C je cytotoxickou látkou volby pro tento účel, která byla nejrozsáhleji studována pro hypertermickou intraperitoneální chemoterapii u pacientů s peritoneální karcinomatózou gastrointestinálního původu. Bylo také prokázáno, že mitomycin-C vykazuje konzistentní farmakokinetiku, příznivý profil toxicity a cytotoxicitu tumoru usnadněnou hypertermií, která je zvýšena za podmínek hypoxie tumoru; dále Mitomycin-C přispívá ke zlepšení výsledků po optimální cytoredukci. Tudíž podávání intraperitoneální zahřívané chemoterapie má výhodu regionálního podávání cytotoxických činidel s hustotou dávky s relativně malou systémovou toxicitou. Současné klinické zkušenosti naznačují, že přidání cytoredukční chirurgie a hypertermické intraperitoneální chemoterapie k moderním režimům systémové chemoterapie může významně zlepšit onkologické výsledky.

Montefiore-Einsteinovo centrum pro péči o rakovinu má probíhající kooperativní úložiště bio-vzorků rakoviny a korelativní/translační výzkumný program k identifikaci prognostických faktorů pro pacienty se zhoubnými nádory, stejně jako faktorů predikujících odpověď na léčbu a toxicitu léčby. Na podporu této důležité vědecké práce bude předložení tkáňového bloku [primární nádor a malignita povrchu peritonea] spolu se vzorky séra povinné pro všechny pacienty, kteří poskytnou informovaný souhlas s předložením biovzorků, aby bylo možné studovat kompletní tkáňové mikročipy (TMA). Tyto výzkumy stanoví molekulární profily biomarkerů s prognostickou a prediktivní hodnotou u pacientů s gastrointestinální karcinomatózou podstupujících léčbu v rámci této studie.

Primárním cílem analýzy je vyhodnocení technických parametrů včetně úplnosti cytoredukce, dosažení hypertermie, morbidity a mortality u pacientů s peritoneální karcinomatózou podstupujících CRS a HIPEC s mitomycinem-C. Pacienti, kteří splnili kritéria pro zařazení, budou převezeni na operační místnost pro průzkum a cytoredukční chirurgii. Zaznamenáme úplnost cytoredukce (CC 0 - CC 3), jak je popsáno níže. Úplná cytoredukce bude definována jako CC 0 nebo CC 1. Schopnost dosáhnout adekvátní hypertermie bude definována jako cílová intraperitoneální teplota 41-43º C. Nežádoucí účinky budou hodnoceny prostřednictvím zařazení do studie po léčbě. Závažnost nežádoucích příhod bude vyhodnocena pomocí NCI-CTCAE verze 4. Nežádoucí příhody, které jsou hodnoceny jako možná, pravděpodobně nebo určitě související se studovanou léčbou, budou sledovány, dokud se AE nevyřeší nebo dokud nebude subjekt klinicky stabilní. Další údaje o bezpečnosti, včetně fyzikálních vyšetření, vitálních funkcí, hematologie, klinické chemie a analýzy moči, budou shromažďovány od doby informovaného souhlasu podepsaného prostřednictvím přerušení léčby subjektem nebo 12 měsíců po počáteční léčbě ve studii, podle toho, co nastane dříve.

Pro každý případ multimodality (CRS-HIPEC) bude v kontextu této klinické studie vyžadováno následující:

1. Bude stanovena způsobilost pacienta pro zkoušku a bude přezkoumáno zobrazení průřezu;
2. Předoperační skóre indexu peritoneálního karcinomu (PCI) bude stanoveno pomocí CT a/nebo laparoskopie;
3. Cytoreduktivní chirurgie bude provedena zahrnující některý nebo všechny ze šesti hlavních peritoneálních výkonů, založených na objemu a distribuci peritoneálního povrchového onemocnění, podle uvážení chirurga, ve snaze dosáhnout kompletní resekce všech hrubě zjevných peritoneálních povrchových onemocnění. Intraoperační PCI bude stanovena na začátku cytoredukční operace;
4. Bude aplikována vyhřívaná intraoperační intraperitoneální chemoterapie;
5. Po dokončení perfuze bude břicho znovu prozkoumáno, bude odsáta zbytková tekutina a dokončena rekonstrukce, pokud již nebyla dokončena před HIPEC;
6. Poresekční PCI bude stanovena a úplnost cytoredukce bude odhadnuta pomocí systémů CC a RR definovaných výše v části 5.2;
7. Budou zavedeny intraperitoneální kanyly a drény a řez bude ponechán otevřený nebo uzavřený obvyklým způsobem podle uvážení chirurga;

5.4 Zajištění a kontrola chirurgické kvality (QA/QC)

5.4.1 Chirurgická strategie QA/QC

Pro každý případ multimodality (CRS-HIPEC) bude v kontextu této klinické studie vyžadováno následující:

1. Bude stanovena způsobilost pacienta pro zkoušku a bude přezkoumáno zobrazení průřezu;
2. Předoperační skóre PCI bude stanoveno pomocí CT a/nebo laparoskopie;
3. Cytoreduktivní chirurgie bude provedena zahrnující některý nebo všechny ze šesti hlavních peritoneálních výkonů, založených na objemu a distribuci peritoneálního povrchového onemocnění, podle uvážení chirurga, ve snaze dosáhnout kompletní resekce všech hrubě zjevných peritoneálních povrchových onemocnění. Intraoperační PCI bude stanovena na začátku cytoredukční operace;
4. Bude aplikována vyhřívaná intraoperační intraperitoneální chemoterapie;
5. Po dokončení perfuze bude břicho znovu prozkoumáno, bude odsáta zbytková tekutina a dokončena rekonstrukce, pokud již nebyla dokončena před HIPEC;
6. Poresekční PCI bude stanovena a úplnost cytoredukce bude odhadnuta pomocí systémů CC a RR definovaných výše v části 5.2;
7. Budou zavedeny intraperitoneální kanyly a drény a řez bude ponechán otevřený nebo uzavřený obvyklým způsobem podle uvážení chirurga; 5.5 Podpůrná péče Veškerá vhodná podpůrná péče pro jakékoli vedlejší účinky nebo toxicitu bude poskytnuta lékaři v Montefiore-Einsteinově centru pro onkologickou péči v Montefiore Medical Center. Pacienti mohou být přijati podle potřeby k řešení problémů souvisejících se studijním léčebným postupem.

7.1 Definice pro hlášení nežádoucích příhod Vyhodnocení nežádoucí příhody (AE), sběr dat a hlášení bude provedeno tak, aby byla zajištěna bezpečnost pacientů zařazených do této studie. Nežádoucí příhody sekundární k cytoredukční operaci a použití intraperitoneální chemoterapie budou pečlivě monitorovány, vhodně zaznamenány a podle potřeby hlášeny. Pro hlášení AE budou použity popisy a stupnice hodnocení uvedené v revidovaném NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0. Všechny příslušné léčebné oblasti by měly mít přístup ke kopii CTCAE verze 4.0. Kopii CTCAE verze 4.0 lze stáhnout z webové stránky programu Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) (http://ctep.cancer.gov).

Během zkušebního období bude prováděno včasné hlášení závažných a neočekávaných nežádoucích příhod. V této studii budou využiti pouze obchodní zástupci (neposkytovaní v rámci IND). Subjekt studie bude informován o indikacích, povaze, alternativách, očekávaném výsledku, rizicích a přínosech všech postupů a terapií poskytovaných v rámci této studie. Je zřejmé, že pro účastníky této studie existují potenciální, předvídatelná rizika nebo nepohodlí. Podrobné informace o nežádoucích účincích nebo komplikacích, které mohou souviset s HIPEC nebo operačními postupy poskytnutými v této studii, budou shromážděny v průběhu studie.

CTEP CTCAE verze 4.0 se použije k identifikaci typu a ke klasifikaci závažnosti nežádoucích účinků v této studii. Nežádoucí událost bude považována za závažnou nežádoucí událost (SAE), pokud tato událost vedla ke smrti, měla za následek život ohrožující onemocnění nebo zranění, měla za následek trvalé poškození tělesné stavby nebo tělesné funkce, vyžadovala hospitalizaci v nemocnici nebo prodloužení stávající hospitalizace. nebo vedly k lékařskému nebo chirurgickému zákroku, aby se zabránilo trvalému poškození tělesné struktury nebo tělesné funkce.

Neočekávaná nepříznivá událost (SAE) bude považována za jakýkoli závažný nepříznivý účinek na zdraví nebo bezpečnost nebo jakýkoli život ohrožující problém nebo smrt způsobená nebo spojená s obchodním zástupcem a/nebo chirurgickým zákrokem, pokud tento účinek, problém nebo smrt není identifikován povahou, závažností nebo stupněm výskytu v tomto plánu výzkumu nebo jakýmkoli jiným neočekávaným závažným problémem spojeným s obchodním zástupcem a/nebo operací, který se týká práv, bezpečnosti nebo blahobytu subjektů účastnících se této studie.

7.2 Hodnocení nežádoucích účinků Typ závažnosti a stupeň nežádoucích účinků bude identifikován pomocí NCI CTCAE, verze 4.0. Vztah přiřazení/léčby nežádoucích příhod bude definován lékařem studie jako Nesouvisející, Nepravděpodobný, Možný, Pravděpodobný nebo Definitivní.

Nežádoucí příhoda je definována jako jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak, včetně abnormálního laboratorního nálezu, příznaku nebo onemocnění dočasně spojeného s užíváním hodnoceného přípravku, ať už souvisí s hodnoceným přípravkem či nikoli. To zahrnuje jakýkoli výskyt, který byl novým začátkem nebo se zhoršil v závažnosti nebo frekvenci od výchozího stavu. Hodnocení nežádoucích příhod (AEs) začne v době podepsání informovaného souhlasu a bude pokračovat do 30 dnů po studijní léčbě. AE, které jsou posouzeny jako možná, pravděpodobná nebo určitě související se studovanou léčbou, musí být sledovány, dokud AE nevymizí nebo dokud není pacient klinicky stabilní. Další hodnocení bezpečnosti, včetně fyzikálních vyšetření, vitálních funkcí, hematologie, klinické chemie a analýzy moči, budou prováděna prostřednictvím přerušení léčby ze strany subjektu nebo 12 měsíců po počáteční studijní léčbě, podle toho, co nastane dříve.

Stav, který je detekován diagnostickým postupem prováděným za účelem testování účinnosti zkoumané látky, se nepovažuje za AE.

Symptomy nebo klinicky významné laboratorní nebo instrumentální abnormality již existujícího onemocnění, jako je rakovina nebo jiné onemocnění, by neměly být považovány za AE. Nicméně výskyt nových symptomů nebo laboratorních či instrumentálních abnormalit, stejně jako zhoršení již existujících, je považován za AE.

Abnormální výsledky diagnostických postupů, včetně abnormalit laboratorních testů, se považují za nežádoucí příhody, pokud mají za následek:

• Ukončení studia.
• Léčba nebo jakýkoli jiný terapeutický zásah.
• Další diagnostické hodnocení (s výjimkou opakování stejného postupu k potvrzení abnormality).
• Související klinické příznaky nebo symptomy, které by měly významný klinický dopad, jak určí zkoušející.

Jakákoli nepříznivá zdravotní událost, která nastane od okamžiku podepsaného informovaného souhlasu do doby bezprostředně před prvním léčebným postupem studie, bude hlášena jako „událost před léčbou“ ve formuláři kazuistiky lékařské anamnézy (CRF).

Všechny nežádoucí příhody, které se vyskytnou po studijní léčbě, budou dokumentovány na AE CRF s uvedením nástupu, trvání, závažnosti (NCI CTCAE), předpokládaného vztahu k postupu studie/léčbě (nesouvisí, nepravděpodobné, možná, pravděpodobně, určitě), nápravných opatření přijato, a výsledek.

Chirurgické komplikace budou definovány jako sekundární příhody odchylující se od ideálního průběhu rekonvalescence, ke kterým došlo během operace nebo po operaci, vedoucí ke změnám v managementu (diagnostický nebo terapeutický zásah) a zpoždění úplného uzdravení a/nebo adjuvantní terapie nebo chronické invalidity.

Chirurgické komplikace budou bodovány podle pětistupňové chirurgické morbidity a mortality (podle intenzity terapie potřebné k léčbě definované komplikace):

Stupeň intenzity léčby

1. Perorální léky (např. perorální antibiotika pro infekci v místě chirurgického zákroku nebo péči u lůžka)
2. Intravenózní léky nebo výživa (např. antiarytmická léčba supraventrikulární tachykardie)
3. Endoskopie, intervenční radiologie nebo reoperace (např. operativní drenáž abscesu)
4. Chronické postižení nebo resekce velkého orgánu (např. snížení výkonnostního stavu po respiračním selhání)

5. Smrt 7.3 Urychlené hlášení nežádoucích příhod

   Urychlené hlášení nežádoucích účinků u pacientů užívajících komerční agenty je vyžadováno pro:

   • Všechny neočekávané nežádoucí příhody stupně 4 a 5, které možná, pravděpodobně nebo určitě souvisejí s terapií.
   • Všechny nežádoucí příhody 5. stupně, bez ohledu na přiřazení, vyskytující se do 30 dnů od ukončení terapie

   Urychlené hlášení nežádoucích příhod NEBUDE vyžadováno v následujících případech:

   • Nežádoucí příhody související s chirurgickým zákrokem

   • Nežádoucí účinky související s radiací
   • Nežádoucí příhody, které se vyskytnou po první recidivě zhoubného nádoru nebo druhém primárním rozvoji zhoubného nádoru. 7.4 Rutinní hlášení nežádoucích příhod Všechny AE stupně 3-5 musí být zaznamenány na příslušném datovém formuláři. Urychlené hlášení je doplňkem a nenahrazuje hlášení nežádoucích účinků jako součást požadavků na předkládání údajů pro studii.

   Nežádoucí příhody budou kategorizovány podle tělesného systému (jako kardiovaskulární, renální atd.) a budou hlášeny institucionální kontrolní radě v Montefiore (IRB) podle požadavků IRB.

   Jakákoli závažná událost, včetně úmrtí z jakékoli příčiny, ke které dojde do 30 dnů po studijní léčbě, ať už souvisí nebo nesouvisí s hodnoceným lékem, musí být neprodleně (do 24 hodin) hlášena PI telefonicky, faxem nebo e-mailem. V případě prvotního nahlášení telefonicky nebo e-mailem musí následovat písemná faxová zpráva, která má být předložena do 24 hodin od první zprávy.

   Počáteční zprávy

   Do 24 hodin poté, co se zkoušející dozvěděl o závažné nežádoucí příhodě:

   • Vyplňte formulář hlášení závažných nežádoucích příhod (SAER), podepište jej a odfaxujte PI.

   • Umístěte počáteční verzi SAER do souboru subjektu.

   Následné zprávy

   Nové informace obdržené spontánně nebo na žádost lékařského monitoru nebo bezpečnostního dozoru. Do 48 hodin od obdržení nových informací:

   • Dokončete nový SAER s novými informacemi. Podepište a odfaxujte formulář PI.

   • Faxovat kopie podpůrných dokumentů (např. shrnutí propuštění z nemocnice, výsledky laboratorních testů s normálním rozsahem, zprávy o pitvě nebo biopsii) PI.

   • Umístěte následnou verzi SAE a veškerou podpůrnou dokumentaci do složky subjektu.

   Konečná zpráva

   Do 48 hodin od obdržení konečných informací:

   • Zjistěte, že nejsou k dispozici žádné další informace a tuto aktualizaci lze považovat za konečnou.

   • Vyplňte nový formulář SAER s novými a konečnými informacemi. Podepište a odfaxujte formulář PI. Stejně jako výše zašlete kopie jakýchkoli dalších podpůrných informací.
   • Vložte tuto verzi konečného SAER do souboru subjektu.

   Je bezpodmínečně nutné, aby IRB byla informována do 24 hodin o závažném nežádoucím zážitku, aby bylo možné hlášení FDA splnit v požadovaném časovém rámci (7 nebo 15 kalendářních dnů).

   Vzhledem k tomu, že je třeba zdravotnickým orgánům včas hlásit všechny závažné nežádoucí účinky, je životně důležité, aby zkoušející okamžitě hlásil jakékoli nežádoucí účinky, které by byly považovány za závažné, i když zkoušející nepovažuje nežádoucí zkušenost za klinicky významné nebo související s drogami.

   Pokud se zkoušející dozví o SAE (bez ohledu na vztah ke studijní léčbě), který se objeví, když je subjekt ve studii, musí být SAE hlášen v souladu s postupy specifikovanými v tomto protokolu.

   Pokud je subjekt vyřazen méně než 30 dnů po studijní léčbě, jakékoli SAE, které se objeví do 30 dnů po studijní léčbě, musí být hlášeny v souladu s postupy specifikovanými v tomto protokolu.

   Všechny závažné nežádoucí příhody, které jsou posouzeny jako možná, pravděpodobná nebo určitě související se studovanou léčbou, je třeba sledovat, dokud buď: nežádoucí příhoda nevymizí, nežádoucí příhoda se stabilizuje, nežádoucí příhoda se nevrátí na výchozí hodnoty (pokud je výchozí hodnota k dispozici) nebo se prokáže, že nežádoucí účinek nelze připsat studijní léčbě nebo provedení studie.

   8.1 Odběr biovzorků

   Odběr a odeslání primárního nádoru (v případech synchronního onemocnění), peritoneální povrchové malignity, peritoneální cytologie a perfuzátu a vzorků séra jsou vyžadovány u pacientů, kteří souhlasí s účastí v korelativních vědeckých studiích.

   Zmrazené bloky nádorové tkáně nebo nádorové tkáně (primární rakovina a peritoneální povrch), peritoneální tekutina pro cytologii, peritoneální perfuzát a vzorky séra budou použity pro korelativní vědecké studie popsané níže. Pacienti mohou také souhlasit s uložením nepoužitých vzorků pro budoucí výzkum. Výsledky analýzy nebudou hlášeny subjektu studie a nebudou mít žádný dopad na to, jak je se subjektem studie zacházeno a dodržováno podle protokolu.

   Vzorky nádorů, výplachy peritoneální tekutiny a vzorky perfuzátu budou zpracovány v Cancer Bio-specimen Repository (CBSR) v souladu s běžnou politikou tkáňového bankovnictví, která zahrnuje:

   • Záruky k řešení lékařsko-právních obav předkládajících patologů

   • Kontrola kvality skladování a dělení tkání a tkáňových bloků

   • Zajištění kvality uložené/nařezané tkáně a tkáňových bloků

   • Proces vědeckého hodnocení pro využití lidských biologických vzorků v protokolech schválených CBSR.

   Základní laboratoř CBSR je přidružena k institutu Einstein-Montefiore pro klinický a translační výzkum (ICTR) a nachází se na adrese

   9.0 ETICKÉ ÚVAHY 9.1 Kontrola IRB Studie bude provedena v Montefiore Medical Center v souladu s Hlavou 21 Kodexu federálních předpisů (CFR), Částí 50 (Ochrana lidských subjektů) a Částí 56 (Institucionální kontrolní rada). stejně jako zásady Helsinské deklarace a jejích dodatků. Institucionální kontrolní rada v Montefiore (IRB) přezkoumá protokol a informovaný souhlas. Studie nebude zahájena bez souhlasu IRB. Všechny subjekty budou muset před účastí ve studii dát písemný informovaný souhlas. Tato studie bude provedena v souladu se správnou klinickou praxí (GCP) kvalifikovanými zkoušejícími.

   Studie konkrétně zahrnuje následující funkce:

   • Jednoramenný design studie
   • Výhledově stanovené cíle a analytický plán
   • Přijatá, předem specifikovaná výsledná opatření pro bezpečnost a účinnost
   • Soulad se správnou klinickou praxí (GCP) s hodnocením prostřednictvím pravidelného sledování.

   Budou provedeny postupy pro zajištění kvality, aby bylo zajištěno, že údaje o bezpečnosti a účinnosti byly přiměřené a dobře zdokumentované.

   Aby byla zachována důvěrnost pacienta, všechny formuláře kazuistik, zprávy o studii a sdělení týkající se studie budou identifikovat subjekty pomocí iniciál a přidělených čísel subjektů; subjekty by neměly být identifikovány jménem. V souladu s místními, národními nebo federálními předpisy umožní zkoušející pracovníkům výboru pro monitorování údajů přístup ke všem relevantním lékařským záznamům za účelem ověření údajů shromážděných ve formulářích pro hlášení případů. Regulační agentury, jako je US Food and Drug Administration (FDA), mohou také požadovat přístup ke všem záznamům studií, včetně zdrojové dokumentace pro kontrolu. Klinické informace nebudou zveřejněny bez písemného souhlasu subjektu, jak je uvedeno ve formuláři souhlasu subjektu.

   Výzkumníci zajistí důvěrnost informací shromážděných ve studii pomocí následujících metod:

   • Papírové záznamy budou uchovávány na zabezpečeném místě a přístupné pouze pracovníkům zapojeným do studie.
   • Všechna studijní data budou uchovávána v uzamčených kartotékách a souborech chráněných heslem.
   • Počítačové soubory budou zpřístupněny pouze pracovníkům zapojeným do studie pomocí přístupových práv a hesel.
   • Před přístupem k jakýmkoli informacím souvisejícím se studií bude od personálu požadováno, aby podepsal prohlášení, že souhlasí s ochranou bezpečnosti a důvěrnosti identifikovatelných zdravotních informací.
   • Kdykoli to bude možné, budou identifikátory z informací souvisejících se studií odstraněny.

10. STATISTICKÉ ÚVAHY 10.1 Velikost vzorku

Cílový počet pacientů navržený pro tento protokol je založen na našem primárním cíli, posouzení úplnosti cytoredukce. Dosažení hypertermie, stejně jako pooperační morbidita a mortalita budou důležitými faktory i při průběžné analýze. Latentním cílem je využít tyto odhady pro generování budoucích výzkumných hypotéz a vývoj protokolu, stejně jako porovnat naše data s publikovanými daty.

Výpočty velikosti vzorku jsou založeny na našem hlavním cíli. Naše cílová velikost vzorku je 50 pacientů, pokud se nesetkáme s nepřiměřenou toxicitou nebo pokud není přírůstek ukončen v rámci průběžných analýz. Velikost vzorku n=50 by vytvořila oboustranný 95% interval spolehlivosti s maximální šířkou 0,289 pro podíl 0,5 a 0,267 pro podíl 0,70. Výpočty jsou založeny na přesném binomickém rozdělení. Ve velké multiinstitucionální studii bylo 75 % pacientů klasifikováno jako kompletní kontinuální remise 0 (CCR) a 17 % CCR-1 1.

10.2 Statistická analýza dat

Data budou zadána do excelové tabulky a analyzována pomocí SAS v9.2. Analýze dat bude předcházet kontrola kvality našich dat, která bude zahrnovat kontrolu přesnosti, úplnosti a vnitřní platnosti.

Míry úplnosti cytoredukce, dosažení hypertermie a pooperační morbidity a mortality budou vypočítány a uvedeny s jejich 95% intervalem spolehlivosti. Bude provedena popisná analýza dat a budou popsány všechny nežádoucí účinky a celkové charakteristiky pacienta. Bude provedena bivariační analýza pro zkoumání faktorů spojených s kompletní cytoredukcí a dosažením hypertermie. Kategorické proměnné budou analyzovány pomocí Fisherova exaktního testu. Spojité proměnné, jejichž rozložení splňuje předpoklady normality, budou analyzovány pomocí t-testu. Proměnné, jejichž distribuce se nepřibližuje normalitě, budou analyzovány pomocí Wilcoxonova rank sum testu.

Pro naše sekundární cílové parametry pro hodnocení doby do progrese, přežití bez progrese a celkového přežití použijeme Kaplan-Meierovy metody. Přežití bez progrese bude počítáno od okamžiku operace do data recidivy nebo cenzurováno v době, kdy byl pacient naposledy viděn. Celkové přežití bude vypočítáno od okamžiku chirurgického zákroku do okamžiku smrti nebo bude cenzurováno v době, kdy byl pacient naposledy viděn. Log-rank test bude použit k porovnání přežití pacientů, kteří dosáhli kompletní cytoredukce, s těmi, kteří nedosáhli. Pomocí Greenwoodova vzorce vypočítáme 95% intervaly spolehlivosti.

Údaje o kvalitě života budou shromažďovány pomocí nástroje FACT-C (Functional Assessment of Cancer Treatment). Bude posouzena proveditelnost sběru dat o kvalitě života a bude vypočtena míra chybějících dat. Důvody chybějících údajů budou v rámci možností charakterizovány. Kromě toho budou data o kvalitě života popsána pomocí průměru, směrodatné odchylky, mediánu, mezikvartilů a rozmezí a také graficky. Pro průzkumnou analýzu dat QOL v průběhu času prozkoumáme použití hierarchických lineárních modelů.

Epigenetická a genomická data budou zkoumána explorativním způsobem s cílem poskytnout informace pro formulaci nové výzkumné hypotézy.

10.2.1 Pravidla rozhodování o průběžné analýze Průběžná analýza bude provedena po prvních 20 případech, aby se posoudila bezpečnost navrhované léčby. Pravidla pro zastavení budou založena na 30denní pooperační mortalitě.

Celková mortalita uváděná Glehenem et al v největší retrospektivní sérii pacientů s peritoneální karcinomatózou (PC) léčených cytoreduktivní chirurgií v kombinaci s HIPEC byla 4,1 %. Na základě Glehenových údajů je horní hranice 95% intervalu spolehlivosti kolem 4,1% úmrtnosti 5,3%.

I když se očekává míra úmrtnosti 5 % – srovnatelná s mírou uváděnou Glehenem – vzhledem k variabilitě původu PC, vzhledem k určité variabilitě ve zprávách o míře úmrtnosti, jak uvádí Koppe eta! 58 a vzhledem k tomu, že pacienti podstupující tento přístup mají velmi pokročilé onemocnění a často postupují všemi ostatními terapiemi – budeme považovat 30denní mortalitu (z terapie) vyšší než 10 % za nepřijatelnou, protože tato míra je vyšší než jedna lze očekávat od největší dostupné retrospektivní série.

30denní mortalita bude hodnocena po zařazení prvních 20 pacientů. Pokud ne více než 2 pacienti (I 0 %) trpí mortalitou do 30 dnů, kterou lze přičíst terapii a nikoli základnímu onemocnění nebo nesouvisející s terapií, budeme pokračovat na 50 pacientů. Pokud u 3 a více pacientů dojde do 30 dnů od terapie k úmrtnosti, která je přímo přisouzena terapii, pozastavíme časové rozlišení a prošetříme příčiny vyšší mortality.

Poté, co byla stanovena hlavní příčina operativní mortality, studijní tým se poradí s IRB a učiní rozhodnutí, zda lze obnovit načítání.

10.3 Časové rozlišení pacientů:

Na základě našich zkušeností v Montefiore-Einsteinově centru pro onkologickou péči a na základě počtu pacientů sledovaných během první poloviny roku očekáváme, že budeme ročně provádět screening 30 pacientů. Odhadujeme, že 2/3 těchto pacientů splní kritéria pro zařazení do studie. Očekáváme vysokou míru účasti na tomto protokolu a odhadujeme, že nábor navrhovaného vzorku 50 pacientů nám bude trvat 2–3 roky. Tyto pacienty budeme sledovat až do průkazu progrese nebo po celkovou dobu studie 5 let.

10.4 Průběžné zprávy

Průběžné zprávy budou připravovány každých 12 měsíců. Budou zahrnovat:

• Měsíční akruální sazba pacienta
• Popisné demografické charakteristiky pacienta
• Popisná klinická data

• Frekvence a závažnost nežádoucích účinků

  11. SBĚR ÚDAJŮ A VYKAZOVÁNÍ 11.1 Sběr údajů

O každém léčeném pacientovi musí být podle protokolu vedeny kompletní výzkumné záznamy nebo lékařské záznamy pro plánovaná i neplánovaná hodnocení. Tyto záznamy by měly obsahovat primární dokumentaci (např. laboratorní zprávy, rentgenové zprávy, zprávy o skenování, zprávy o patologii, poznámky lékaře atd.), které potvrzují, že:

• Pacient splňuje všechna kritéria způsobilosti
• Před léčbou bude získán podepsaný informovaný souhlas
• Léčba bude podávána podle protokolu (datované poznámky o podaných dávkách, komplikacích a klinických výsledcích).
• Toxicita bude hodnocena podle protokolu.
• Odpověď bude hodnocena podle protokolu (rentgen, CT sken, MRI, laboratorní zprávy, datum uvedené na klinickém hodnocení, podle potřeby).
• Pro každého pacienta budou vedeny záznamy o odpovědnosti za léky MMC.
• Pacient by měl používat deník k dokumentaci každodenních nežádoucích příhod.

11.2 Plán monitorování bezpečnosti dat PI a výzkumný personál se budou setkávat alespoň měsíčně, aby zhodnotili všechny nežádoucí příhody. Neočekávané nežádoucí příhody a/nebo závažné nežádoucí příhody budou hlášeny MMC IRB. Pokud jsou zaznamenány trendy a/nebo to vyžadují rizika, bude načítání přerušeno a/nebo protokol a/nebo souhlas budou odpovídajícím způsobem upraveny. MMC IRB bude každý měsíc přezkoumávat předložené nežádoucí příhody, aby také vyhodnotila trendy, a bude vyžadovat následné plány od hlavního zkoušejícího, kdykoli je trend identifikován.

11. 3 Hlášení údajů Všichni pacienti musí před vstupem do studie podepsat formulář informovaného souhlasu a formulář o studii (potvrzení způsobilosti) vyplněný a podepsaný zúčastněným zkoušejícím.

Pacienti budou během léčby sledováni alespoň jednou měsíčně, zda se u nich nevyvine toxicita. Toxicita bude hodnocena pomocí CTCAE verze 4.0 pro hlášení toxicity a nežádoucích účinků. Všechny nepříznivé klinické zkušenosti, ať už pozorované zkoušejícím nebo hlášené pacientem, musí být zaznamenány, s podrobnostmi o trvání a intenzitě každé epizody, opatřeních přijatých s ohledem na studijní léčbu a výsledku pacienta. Zkoušející musí vyhodnotit každou nepříznivou zkušenost z hlediska jejího vztahu ke studijní léčbě a její závažnosti.

11.3.1 Rutinní hlášení dat:

Data budou zachycována ve webovém reportovacím systému MMC C3D. Minimálně 25 % dat bude ověřeno zdrojovými daty. Laboratorní toxicita 1. a 2. stupně a léky používané k léčbě nežádoucích příhod budou zachovány ve zdrojových dokumentech, ale nebudou zachyceny v C3D. V C3D budou zachyceny pouze následující externí laboratoře:

• Hemoglobin, WBC, ANC, krevní destičky, alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza (ALT/AST), celkový bilirubin, kreatinin (podle potřeby mohou být zachyceny další laboratoře spojené se závažnými nežádoucími účinky}

11.3.2 Zrychlené hlášení úmrtí ve studii a nežádoucích příhod

Protokol PI bude hlásit MMC-IRB:

• Všechna úmrtí
• Všechny události stupně 3 a 4 (CTCAE), které nejsou uvedeny ve formuláři souhlasu a které možná, pravděpodobně nebo určitě souvisejí s výzkumem

• Všechny závažné nežádoucí příhody (SAE), které nejsou uvedeny ve formuláři souhlasu, ale možná, pravděpodobně nebo určitě souvisejí s výzkumem. SAE je definována jako nežádoucí lékařská událost, která:

  • Výsledkem byla smrt
  • Byl životu nebezpečný
  • Nutná nebo prodloužená hospitalizace
  • Způsobil trvalé nebo významné postižení/neschopnost
  • Výsledkem jsou vrozené anomálie nebo vrozené vady
  • Požadovaný zásah, aby se zabránilo trvalému poškození nebo smrti
  • Jde o významnou lékařskou událost
  • Podezření na pozitivní těhotenství

11.3.3 Hlášení nežádoucích událostí ve zprávě o průběžné kontrole

Údaje budou každoročně předkládány ke kontrole IRB. MMC-IRB vyžaduje souhrnnou zprávu o nežádoucích účincích, které se v protokolu vyskytly od předchozího průběžného přezkoumání. Metoda prezentace by měla poskytnout MMC-IRB informace nezbytné k jasné identifikaci rizik pro účastníky a stanovení poměru riziko: přínos. Souhrnná zpráva je založena na následujících pokynech:

• Jakákoli neočekávaná závažnost a/nebo neočekávaná frekvence očekávaných událostí musí být hlášena a interpretována ve vztahu k riziku: přínosu účastníků studie ve vyprávění.
• Události 1. stupně nejsou povinné.
• Vyžaduje se stupeň 2 neočekávaný související s výzkumnými událostmi.
• Vyžaduje se očekávané a neočekávané události 3. a 4. stupně související s výzkumem.
• Všechny vážné události bez ohledu na přiřazení.
• Události 5. stupně (všechny) jsou zahrnuty bez ohledu na atribuci. Na základě rizik pro účastníky souvisejících s protokolem si MMC-IRB ponechává pravomoc stanovit častější období průběžné kontroly, než je obvyklé roční kontrolní období.