Estudo de braço único tratando pacientes com malignidade da superfície peritoneal (colorretal, apendical, pseudomixoma, gástrico) com cirurgia citorredutora e mitomicina-C intraperitoneal hipertérmica

Pacientes com malignidade da superfície peritoneal de cânceres gastrointestinais (GI) quase uniformemente sucumbem à doença locorregional avançada na forma de ascite intratável, obstrução visceral maligna e caquexia do câncer. A história natural da carcinomatose peritoneal por malignidades gastrointestinais é inexoravelmente letal, com sobrevida global mediana de aproximadamente 5 meses 7 , pois os pacientes com doença confinada ao peritônio permanecem sob risco aumentado de metástases hematogênicas ocultas sincrônicas. Embora a terapia sistêmica melhore o resultado em pacientes com disseminação hematogênica da doença, são necessárias melhorias no controle da malignidade da superfície peritoneal, que é conhecida por ser relativamente resistente a agentes sistêmicos devido principalmente à presença de uma partição peritoneal-plasma. Além disso, os resultados da ressecção cirúrgica isolada para a disseminação peritoneal do câncer gastrointestinal foram decepcionantes, dada a dificuldade em limpar cirurgicamente todos os focos microscópicos da doença. A infusão de quimioterapia na cavidade peritoneal fornece vantagens farmacocinéticas distintas. A adição de hipertermia potencializa o efeito da quimioterapia intraperitoneal por meio do sinergismo antitumoral, sem absorção sistêmica do fármaco.

A mitomicina-C é o agente citotóxico de escolha para esse fim, sendo o mais amplamente estudado para quimioterapia intraperitoneal hipertérmica em pacientes com carcinomatose peritoneal de origem gastrointestinal. A mitomicina-C também demonstrou demonstrar farmacocinética consistente, perfil de toxicidade favorável e citotoxicidade tumoral facilitada por hipertermia, que é aumentada em condições de hipóxia tumoral; além disso, a mitomicina-C contribui para melhores resultados após a citorredução ideal. Portanto, a administração de quimioterapia aquecida intraperitoneal tem a vantagem de administração regional de dose densa de agentes citotóxicos com toxicidade sistêmica relativamente pequena. A experiência clínica atual sugere que a adição de cirurgia citorredutora e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica aos regimes modernos de quimioterapia sistêmica pode melhorar significativamente os resultados oncológicos.

O Montefiore-Einstein Center for Cancer Care tem um repositório cooperativo de bio-espécimes de câncer em andamento e um programa de pesquisa correlativo/translacional para identificar fatores prognósticos para pacientes com tumores malignos, bem como fatores preditivos de resposta e toxicidade do tratamento. Para apoiar este importante trabalho científico, o envio de blocos de tecido [tumor primário e malignidade da superfície peritoneal] juntamente com amostras de soro será obrigatório para todos os pacientes que fornecerem consentimento informado para envio de bio-espécime para que microarrays de tecido (TMA) completos possam ser estudados. Essas investigações estabelecerão perfis moleculares de biomarcadores de valor prognóstico e preditivo em pacientes com carcinomatose gastrointestinal em tratamento no contexto deste estudo.

O objetivo primário para análise é avaliar os parâmetros técnicos, incluindo integridade da citorredução, obtenção de hipertermia, morbidade e mortalidade em pacientes com carcinomatose peritoneal submetidos a CRS e HIPEC com mitomicina-C. Os pacientes que satisfizerem os critérios de inclusão serão levados para o centro cirúrgico espaço para exploração e cirurgia citorredutora. Registraremos a integridade da citorredução (CC 0 - CC 3) conforme descrito abaixo. A citorredução completa será definida como CC 0 ou CC 1. A capacidade de atingir hipertermia adequada será definida como temperatura intraperitoneal alvo de 41-43º C. Os eventos adversos serão avaliados por meio da inscrição após o tratamento do estudo. A gravidade dos eventos adversos será avaliada usando o NCI-CTCAE versão 4. Os eventos adversos avaliados como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados ao tratamento do estudo serão acompanhados até que o EA seja resolvido ou o sujeito esteja clinicamente estável. Outros dados de segurança, incluindo exames físicos, sinais vitais, hematologia, química clínica e exame de urina, serão coletados a partir do momento do consentimento informado assinado até a descontinuação do sujeito ou 12 meses após o tratamento inicial do estudo, o que ocorrer primeiro.

Para cada caso de multimodalidade (CRS-HIPEC), o seguinte será exigido no contexto deste ensaio clínico:

1. A elegibilidade do paciente para o estudo será determinada e as imagens transversais serão revisadas;
2. A pontuação do Índice de Câncer Peritoneal (ICP) pré-operatório será determinada por TC e/ou laparoscopia;
3. A cirurgia citorredutora será realizada envolvendo qualquer um ou todos os seis principais procedimentos de peritonectomia, com base no volume e distribuição da doença da superfície peritoneal, a critério do cirurgião, em um esforço para alcançar a ressecção completa de todas as doenças da superfície peritoneal grosseiramente aparentes. A ICP intraoperatória será determinada no início da cirurgia citorredutora;
4. Será administrada quimioterapia intraperitoneal intraoperatória aquecida;
5. Após a conclusão da perfusão, o abdome será reexplorado, fluido residual aspirado e a reconstrução concluída, caso ainda não tenha sido concluída antes da HIPEC;
6. A PCI pós-ressecção será determinada e a integridade da citorredução será estimada e usando os sistemas CC e RR definidos acima na seção 5.2;
7. Serão colocados tubos e drenos intraperitoneais e a incisão será deixada aberta ou fechada da forma usual a critério do cirurgião;

5.4 Garantia e controle de qualidade cirúrgica (QA/QC)

5.4.1 Estratégia de QA/QC Cirúrgico

Para cada caso de multimodalidade (CRS-HIPEC), o seguinte será exigido no contexto deste ensaio clínico:

1. A elegibilidade do paciente para o estudo será determinada e as imagens transversais serão revisadas;
2. A pontuação do PCI pré-operatório será determinada por TC e/ou laparoscopia;
3. A cirurgia citorredutora será realizada envolvendo qualquer um ou todos os seis principais procedimentos de peritonectomia, com base no volume e distribuição da doença da superfície peritoneal, a critério do cirurgião, em um esforço para alcançar a ressecção completa de todas as doenças da superfície peritoneal grosseiramente aparentes. A ICP intraoperatória será determinada no início da cirurgia citorredutora;
4. Será administrada quimioterapia intraperitoneal intraoperatória aquecida;
5. Após a conclusão da perfusão, o abdome será reexplorado, fluido residual aspirado e a reconstrução concluída, caso ainda não tenha sido concluída antes da HIPEC;
6. A PCI pós-ressecção será determinada e a integridade da citorredução será estimada e usando os sistemas CC e RR definidos acima na seção 5.2;
7. Serão colocados tubos e drenos intraperitoneais e a incisão será deixada aberta ou fechada da forma usual a critério do cirurgião; 5.5 Cuidados de suporte Todos os cuidados de suporte apropriados para quaisquer efeitos colaterais ou toxicidade serão fornecidos pelos médicos do Montefiore-Einstein Center for Cancer Care do Montefiore Medical Center. Os pacientes podem ser admitidos conforme necessário para gerenciar questões relacionadas ao procedimento de tratamento do estudo.

7.1 Definições para notificação de eventos adversos A avaliação, coleta de dados e relatórios de eventos adversos (EA) serão feitos para garantir a segurança dos pacientes incluídos neste estudo. Os eventos adversos secundários à cirurgia citorredutora e à utilização de quimioterapia intraperitoneal serão monitorados de perto, registrados adequadamente e relatados conforme necessário. As descrições e escalas de classificação encontradas na versão 4.0 dos Critérios Comuns de Terminologia NCI para Eventos Adversos (CTCAE) revisados ​​serão utilizadas para relatórios de EA. Todas as áreas de tratamento adequadas devem ter acesso a uma cópia do CTCAE versão 4.0. Uma cópia do CTCAE versão 4.0 pode ser baixada do site do Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) (http://ctep.cancer.gov).

A notificação oportuna de eventos adversos graves e inesperados será realizada durante o período de teste. Apenas agentes comerciais (não fornecidos pelo IND) serão utilizados neste estudo. O sujeito do estudo será informado sobre as indicações, natureza, alternativas, resultados esperados, riscos e benefícios de todos os procedimentos e terapias fornecidos no contexto deste estudo. Claramente, existem riscos ou desconfortos potenciais e previsíveis para os participantes deste estudo. Informações detalhadas sobre eventos adversos ou complicações, que podem estar relacionados à HIPEC ou aos procedimentos cirúrgicos fornecidos neste estudo, serão coletadas durante o estudo.

O CTEP CTCAE versão 4.0 será usado para identificar o tipo e classificar a gravidade dos eventos adversos neste estudo. Um evento adverso será considerado um Evento Adverso Grave (SAE) se esse evento levar à morte, resultar em uma doença ou lesão com risco de vida, resultar em comprometimento permanente de uma estrutura corporal ou função corporal, internação hospitalar necessária ou prolongamento da hospitalização existente , ou resultou em intervenção médica ou cirúrgica para evitar danos permanentes à estrutura do corpo ou à função do corpo.

Um Evento Adverso Inesperado (EAU) será considerado qualquer efeito adverso grave na saúde ou segurança ou qualquer problema com risco de vida ou morte causado por, ou associado ao, agente comercial e/ou procedimento cirúrgico, se esse efeito, problema ou morte não é identificado em natureza, gravidade ou grau de incidência neste plano investigativo ou qualquer outro problema grave não previsto associado ao agente comercial e/ou operação que se relacione com os direitos, segurança ou bem-estar dos sujeitos participantes deste estudo.

7.2 Avaliação de eventos adversos O tipo de gravidade e o grau dos eventos adversos serão identificados usando o NCI CTCAE, versão 4.0. A relação de atribuição/tratamento de eventos adversos será definida pelo médico do estudo como Não relacionado, Improvável, Possível, Provável ou Definitivo.

Um evento adverso é definido como qualquer sinal desfavorável e não intencional, incluindo um achado laboratorial anormal, sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um produto experimental, relacionado ou não ao produto experimental. Isso inclui qualquer ocorrência que foi nova no início ou agravada em gravidade ou frequência em relação à condição inicial. As avaliações de eventos adversos (EAs) começarão no momento da assinatura do consentimento informado e continuarão até 30 dias após o tratamento do estudo. Os EAs avaliados como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados ao tratamento do estudo devem ser acompanhados até que o EA seja resolvido ou até que o paciente esteja clinicamente estável. Outras avaliações de segurança, incluindo exames físicos, sinais vitais, hematologia, química clínica e exame de urina, serão feitas até a descontinuação do paciente ou 12 meses após o tratamento inicial do estudo, o que ocorrer primeiro.

A condição detectada pelo procedimento diagnóstico realizado para testar a eficácia do agente experimental não é considerada um EA.

Sintomas ou anormalidades laboratoriais ou instrumentais clinicamente significativas de uma doença pré-existente, como câncer ou outra doença, não devem ser considerados um EA. No entanto, a ocorrência de novos sintomas ou alterações laboratoriais ou instrumentais, bem como o agravamento dos pré-existentes, são considerados EAs.

Resultados anormais de procedimentos diagnósticos, incluindo anormalidades em exames laboratoriais, são considerados eventos adversos se resultarem em:

• Descontinuação do estudo.
• Tratamento ou qualquer outra intervenção terapêutica.
• Avaliação diagnóstica adicional (excluindo uma repetição do mesmo procedimento para confirmar a anormalidade).
• Sinais ou sintomas clínicos associados que teriam um impacto clínico significativo, conforme determinado pelo Investigador.

Qualquer evento médico desagradável que ocorra desde o momento do consentimento informado assinado até o momento imediatamente anterior ao primeiro procedimento de tratamento do estudo será relatado como um "evento pré-tratamento" no formulário de relatório de caso de histórico médico (CRF).

Todos os eventos adversos que ocorrerem após o tratamento do estudo serão documentados no AE CRF com indicações de início, duração, gravidade (NCI CTCAEs), relação presumida com o procedimento/medicação do estudo (não relacionado, improvável, possivelmente, provavelmente, definitivamente), ações corretivas tomada e resultado.

As complicações cirúrgicas serão definidas como eventos secundários desviantes do curso ideal de convalescença que ocorreram durante ou após a operação, resultando em mudanças no manejo (intervenção diagnóstica ou terapêutica) e atraso na recuperação completa e/ou terapia adjuvante, ou incapacidade crônica.

As complicações cirúrgicas serão pontuadas de acordo com uma escala de morbidade e mortalidade cirúrgica de cinco níveis (de acordo com a intensidade da terapia necessária para o tratamento da complicação definida):

Grau de Intensidade do Tratamento

1. Medicamentos orais (ex. antibióticos orais para infecção de sítio cirúrgico ou cuidados à beira do leito)
2. Medicamentos intravenosos ou nutrição (p. terapia antiarrítmica para taquicardia supraventricular)
3. Endoscopia, radiologia intervencionista ou reoperação (p. drenagem cirúrgica de um abscesso)
4. Incapacidade crônica ou ressecção de órgãos importantes (por exemplo, redução no estado de desempenho após insuficiência respiratória pós)

5. Morte 7.3 Notificação acelerada de eventos adversos

   A notificação acelerada de eventos adversos para pacientes recebendo agentes comerciais é necessária para:

   • Todos os eventos adversos inesperados de Grau 4 e 5 que estão possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados à terapia.
   • Todos os eventos adversos de Grau 5, independentemente da atribuição, ocorridos até 30 dias após o término da terapia

   A notificação acelerada de eventos adversos NÃO será necessária para o seguinte:

   • Eventos adversos relacionados à cirurgia

   • Eventos adversos relacionados à radiação
   • Eventos adversos que ocorrem após a primeira recorrência do câncer ou desenvolvimento do segundo câncer primário 7.4 Notificação de rotina de eventos adversos Todos os EAs de Grau 3-5 devem ser registrados no formulário de dados apropriado. A notificação acelerada é adicional e não substitui a notificação de EAs como parte dos requisitos de envio de dados para o estudo.

   Os eventos adversos serão categorizados por sistema corporal (como relacionados a doenças cardiovasculares, renais, etc.) e serão relatados ao conselho de revisão institucional (IRB) de Montefiore, conforme exigido pelo IRB.

   Qualquer evento grave, incluindo morte por qualquer causa que ocorra até 30 dias após o tratamento do estudo, relacionado ou não ao medicamento experimental, deve ser relatado ao PI imediatamente (dentro de 24 horas) por telefone, fax ou e-mail. Se inicialmente relatado por telefone ou e-mail, isso deve ser seguido por um relatório escrito por fax a ser enviado dentro de 24 horas após o relatório inicial.

   Relatórios Iniciais

   Dentro de 24 horas após o conhecimento do investigador sobre um evento adverso grave:

   • Preencher um Formulário de Relato de Evento Adverso Grave (SAER), assiná-lo e enviá-lo por fax ao PI.

   • Coloque a versão inicial do SAER no arquivo do sujeito.

   Relatórios de acompanhamento

   Novas informações recebidas espontaneamente ou por solicitação do Monitor Médico ou Vigilância de Segurança. Dentro de 48 horas após o recebimento de novas informações:

   • Preencha um novo SAER com as novas informações. Assine e envie o formulário por fax para PI.

   • Cópias de documentos de suporte por fax (por exemplo, resumos de alta hospitalar, resultados de testes de laboratório com intervalos normais, relatórios de autópsia ou biópsia) para PI.

   • Coloque a versão de acompanhamento do SAE e toda a documentação de suporte no arquivo do sujeito.

   Relatório final

   Dentro de 48 horas após o recebimento da informação final:

   • Determinar que não há mais informações disponíveis e esta atualização pode ser considerada final.

   • Preencha um novo formulário SAER com as informações novas e finais. Assine e envie o formulário por fax para PI. Como acima, envie cópias de qualquer informação de suporte adicional.
   • Coloque esta versão do SAER final no arquivo do sujeito.

   É imperativo que o IRB seja informado dentro de 24 horas após uma experiência adversa grave, para que a notificação ao FDA possa ser atendida dentro do prazo exigido (7 ou 15 dias corridos).

   Devido à necessidade de relatar às autoridades de saúde todas as experiências adversas graves em tempo hábil, é de vital importância que um Investigador relate imediatamente quaisquer experiências adversas, que possam ser consideradas graves, mesmo que o Investigador não considere a experiência adversa clinicamente significativo ou relacionado a drogas.

   Caso o investigador tome conhecimento de um SAE (independentemente da relação com o tratamento do estudo) que ocorre enquanto o sujeito está no estudo, o SAE deve ser relatado de acordo com os procedimentos especificados neste protocolo.

   Se o sujeito for retirado menos de 30 dias após o tratamento do estudo, quaisquer SAEs que ocorrerem dentro de 30 dias após o tratamento do estudo devem ser relatados de acordo com os procedimentos especificados neste protocolo.

   Todos os eventos adversos graves avaliados como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados ao tratamento do estudo devem ser acompanhados até que: o evento adverso seja resolvido, o evento adverso se estabilize, o evento adverso retorne aos valores basais (se um valor basal estiver disponível) , ou for demonstrado que o evento adverso não é atribuível ao tratamento do estudo ou à condução do estudo.

   8.1 Coleta de bio-espécime

   Coleta e envio de tumor primário (em casos de doença síncrona), malignidade da superfície peritoneal, citologia peritoneal e perfusato, e amostras de soro são necessárias para pacientes que consentem em participar dos estudos científicos correlativos.

   Tecido tumoral congelado ou blocos de tecido tumoral (câncer primário e superfície peritoneal), fluido peritoneal para citologia, perfusato peritoneal e amostras de soro serão usados ​​para estudos científicos correlativos descritos abaixo. Os pacientes também podem consentir no armazenamento de amostras não utilizadas para pesquisas futuras. Os resultados da análise não serão relatados ao sujeito do estudo e não terão nenhum impacto sobre como o sujeito do estudo é tratado e seguido no protocolo.

   As amostras de tumor, lavagens de fluido peritoneal e amostras de perfusato serão processadas pelo Cancer Bio-specimen Repository (CBSR) de acordo com a política de banco de tecidos de rotina, que inclui:

   • Salvaguardas para abordar questões médico-legais de patologistas

   • Controle de qualidade de armazenamento e seccionamento de tecidos e blocos de tecidos

   • Garantia de qualidade de tecido armazenado/seccionado e blocos de tecido

   • Processo de revisão científica para utilização de espécimes biológicos humanos em protocolos aprovados pela CBSR.

   O laboratório principal do CBSR é afiliado ao Instituto Einstein-Montefiore de Pesquisa Clínica e Translacional (ICTR) e está localizado em

   9.0 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS 9.1 Revisão IRB O estudo será conduzido no Montefiore Medical Center, em conformidade com o Título 21 do Código de Regulamentos Federais (CFR), Parte 50 (Proteção de Seres Humanos) e Parte 56 (Conselho de Revisão Institucional) conforme bem como os princípios da Declaração de Helsinki e suas emendas. O Montefiore Institutional Review Board (IRB) revisará o protocolo e o consentimento informado. O estudo não será iniciado sem a aprovação do IRB. Todos os indivíduos serão obrigados a dar consentimento informado por escrito antes da participação no estudo. Este estudo será realizado de acordo com as Boas Práticas Clínicas (GCP) por Investigadores qualificados.

   O estudo incorpora especificamente os seguintes recursos:

   • Projeto de estudo de braço único
   • Objetivos declarados prospectivamente e plano analítico
   • Medidas de resultado pré-especificadas e aceitas para segurança e eficácia
   • Cumprimento das Boas Práticas Clínicas (BPC), com avaliação através de acompanhamento regular.

   Procedimentos de garantia de qualidade serão executados para garantir que os dados de segurança e eficácia sejam adequados e bem documentados.

   A fim de manter a confidencialidade do paciente, todos os formulários de relato de caso, relatórios de estudo e comunicações relacionadas ao estudo identificarão os indivíduos pelas iniciais e números atribuídos aos indivíduos; os sujeitos não devem ser identificados pelo nome. De acordo com os regulamentos locais, nacionais ou federais, o Investigador permitirá que o pessoal do comitê de monitoramento de dados acesse todos os registros médicos pertinentes para verificar os dados coletados nos formulários de relatório de caso. Agências reguladoras, como a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, também podem solicitar acesso a todos os registros do estudo, incluindo a documentação original para inspeção. As informações clínicas não serão divulgadas sem a permissão por escrito do sujeito, conforme descrito no formulário de consentimento do sujeito.

   Os pesquisadores garantirão a confidencialidade das informações coletadas no estudo usando os seguintes métodos:

   • Os registros em papel serão mantidos em local seguro e acessíveis apenas ao pessoal envolvido no estudo.
   • Todos os dados do estudo serão mantidos em arquivos trancados e arquivos protegidos por senha.
   • Arquivos baseados em computador serão disponibilizados apenas para o pessoal envolvido no estudo por meio do uso de privilégios de acesso e senhas.
   • Antes de acessar qualquer informação relacionada ao estudo, o pessoal deverá assinar declarações concordando em proteger a segurança e confidencialidade das informações de saúde identificáveis.
   • Sempre que possível, os identificadores serão removidos das informações relacionadas ao estudo.

10. CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS 10.1 Tamanho da amostra

O número alvo de pacientes proposto para este protocolo é baseado em nosso objetivo primário, avaliando a integridade da citorredução. A obtenção de hipertermia, bem como a morbidade e mortalidade pós-operatória, também serão fatores importantes na análise intermediária. O objetivo latente é utilizar essas estimativas para gerar futuras hipóteses de pesquisa e desenvolvimento de protocolo, bem como comparar nossos dados com os dados publicados.

Os cálculos do tamanho da amostra são baseados em nosso objetivo principal. Nosso tamanho de amostra alvo é de 50 pacientes, a menos que seja encontrada toxicidade indevida ou o acréscimo seja encerrado nas análises intermediárias. Um tamanho de amostra de n=50 produziria um intervalo de confiança bilateral de 95% com uma largura máxima de 0,289 para uma proporção de 0,5 e 0,267 para uma proporção de 0,70. Os cálculos são baseados na distribuição binomial exata. Em um grande estudo multi-institucional, 75% dos pacientes foram classificados como Remissão contínua completa 0 (CCR) e 17% CCR-1 1.

10.2 Análise Estatística de Dados

Os dados serão inseridos em uma planilha Excel e analisados ​​com SAS v9.2. A análise de dados será precedida pelo controle de qualidade de nossos dados, que incluirá verificações de precisão, integridade e validade interna.

As taxas de conclusão da citorredução, obtenção de hipertermia e morbidade e mortalidade pós-operatórias serão computadas e relatadas com seus intervalos de confiança de 95%. A análise descritiva dos dados será realizada e todos os eventos adversos e as características gerais do paciente serão descritos. A análise bivariada será realizada para examinar os fatores associados à citorredução completa e ao alcance da hipertermia. As variáveis ​​categóricas serão analisadas por meio do teste exato de Fisher. As variáveis ​​contínuas cuja distribuição atenda aos pressupostos de normalidade serão analisadas com o teste t. As variáveis ​​cuja distribuição não se aproxime da normalidade serão analisadas pelo teste Wilcoxon rank sum.

Para nossos endpoints secundários para avaliar o tempo de progressão, a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global, usaremos os métodos de Kaplan-Meier. A sobrevida livre de progressão será calculada desde o momento da cirurgia até a data da recorrência ou censurada no momento em que o paciente for visto pela última vez. A sobrevida global será calculada desde o momento da cirurgia até o momento da morte ou censurada no momento em que o paciente for visto pela última vez. O teste de Log-rank será usado para comparar a sobrevida dos pacientes que obtiveram citorredução completa com aqueles que não o fizeram. Calcularemos intervalos de confiança de 95% usando a fórmula de Greenwood.

Os dados de QV serão coletados por meio do instrumento de Avaliação Funcional do Tratamento do Câncer (FACT-C). A viabilidade da coleta de dados de QV será avaliada e as taxas de dados ausentes serão computadas. As razões para a falta de dados serão caracterizadas na medida do possível. Além disso, os dados de QV serão descritos usando média, desvio padrão, mediana, interquartis e amplitude, bem como graficamente. Para análise exploratória dos dados de QV ao longo do tempo, examinaremos o uso de modelos lineares hierárquicos.

Dados epigenéticos e genômicos serão examinados de forma exploratória com o objetivo de subsidiar a formulação de novas hipóteses de pesquisa.

10.2.1 Regras de decisão da análise interina A análise interina será realizada após os primeiros 20 casos inscritos para avaliar a segurança do tratamento proposto. As regras de interrupção serão baseadas na mortalidade pós-operatória de 30 dias.

A taxa de mortalidade geral relatada por Glehen et al na maior série retrospectiva de pacientes com Carcinomatose Peritoneal (PC) tratados com Cirurgia Citoredutora em combinação com HIPEC foi de 4,1%. Com base nos dados de Glehen, o limite superior do intervalo de confiança de 95% em torno da taxa de mortalidade de 4,1% é de 5,3%.

Embora se preveja uma taxa de mortalidade de 5% - comparável à relatada por Glehen - dada a variabilidade na origem do PC, dada alguma variabilidade nos relatórios de taxas de mortalidade conforme relatado por Koppe eta! 58 e dado que os pacientes submetidos a esta abordagem têm doença muito avançada e frequentemente progridem através de todas as outras terapias, consideraremos uma taxa de mortalidade em 30 dias (da terapia) superior a 10% como inaceitável, uma vez que esta taxa é superior a 1 esperaria da maior série retrospectiva disponível.

A mortalidade em 30 dias será avaliada após o recrutamento dos primeiros 20 pacientes. Se não mais de 2 pacientes (I 0%) sofrerem uma mortalidade em 30 dias atribuível à terapia e não à doença de base ou não relacionada à terapia, continuaremos para 50 pacientes. Se 3 ou mais pacientes sofrerem uma mortalidade dentro de 30 dias da terapia que seja diretamente atribuível à terapia, suspenderemos o acúmulo e investigaremos as causas da maior mortalidade.

Depois que a causa raiz da mortalidade operatória for determinada, a equipe do estudo consultará o IRB e determinará se a provisão pode ser retomada.

10.3 Acréscimo do Paciente:

Com base em nossa experiência no Montefiore-Einstein Center for Cancer Care e com base no número de pacientes atendidos durante o primeiro semestre do ano, esperamos rastrear 30 pacientes anualmente. Estimamos que 2/3 desses pacientes atenderão aos critérios de inclusão no estudo. Esperamos altas taxas de participação neste protocolo e estimamos que levará de 2 a 3 anos para recrutar a amostra proposta de 50 pacientes. Iremos acompanhar esses pacientes até evidência de progressão ou por um tempo total de estudo de 5 anos.

10.4 Relatórios intermediários

Relatórios provisórios serão preparados a cada 12 meses. Estes incluirão:

• Taxa mensal de acúmulo de pacientes
• Características demográficas descritivas do paciente
• Dados clínicos descritivos

• Frequência e gravidade dos eventos adversos

  11. COLETA DE DADOS E RELATÓRIO 11.1 Coleta de dados

Registros de pesquisa completos ou registros médicos devem ser mantidos em cada paciente tratado no protocolo para avaliações agendadas e não agendadas. Esses registros devem incluir documentação primária (por exemplo, relatórios de laboratório, relatórios de raios-X, relatórios de varredura, relatórios de patologia, notas do médico, etc.) que confirmam que:

• O paciente atende a todos os critérios de elegibilidade
• O consentimento informado assinado será obtido antes do tratamento
• O tratamento será administrado de acordo com o protocolo (notas datadas sobre as doses administradas, complicações e resultados clínicos).
• A toxicidade será avaliada de acordo com o protocolo.
• A resposta será avaliada de acordo com o protocolo (radiografia, tomografia computadorizada, ressonância magnética, relatórios de laboratório, data anotada na avaliação clínica, conforme apropriado).
• Os Registros de Responsabilidade sobre Medicamentos do MMC serão mantidos para cada paciente.
• O paciente deve usar um diário para documentar os eventos adversos diários.

11.2 Plano de monitoramento de segurança de dados O PI e a equipe de pesquisa se reunirão pelo menos mensalmente para revisar todos os eventos adversos. Eventos adversos inesperados e/ou eventos adversos graves serão relatados ao MMC IRB. Se forem observadas tendências e/ou riscos justificá-lo, o acúmulo será interrompido e/ou o protocolo e/ou consentimento serão modificados de acordo. O MMC IRB revisará os eventos adversos enviados mensalmente para também avaliar as tendências e exigirá planos de acompanhamento do investigador principal sempre que uma tendência for identificada.

11. 3 Relatório de dados Todos os pacientes devem ter assinado um formulário de consentimento informado e um formulário de estudo (confirmação de elegibilidade) preenchido e assinado por um investigador participante antes de entrar no estudo.

Os pacientes serão acompanhados pelo menos mensalmente durante a terapia para o desenvolvimento de toxicidade. A toxicidade será pontuada usando CTCAE Versão 4.0 para relatórios de toxicidade e eventos adversos. Todas as experiências clínicas adversas, observadas pelo investigador ou relatadas pelo paciente, devem ser registradas, com detalhes sobre a duração e intensidade de cada episódio, a ação tomada em relação ao tratamento do estudo e o resultado do paciente. O investigador deve avaliar cada experiência adversa quanto à sua relação com o tratamento do estudo e quanto à sua gravidade.

11.3.1 Relatório de dados de rotina:

Os dados serão capturados no sistema de relatório baseado na web MMC C3D. Um mínimo de 25% dos dados serão dados de origem verificados. Toxicidades de laboratório de grau 1 e 2 e medicamentos usados ​​para tratar eventos adversos serão mantidos nos documentos de origem, mas não serão capturados em C3D. Apenas os seguintes laboratórios externos serão capturados em C3D:

• Hemoglobina, WBC, ANC, plaquetas, alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase (ALT/AST), bilirrubina total, creatinina {outros exames laboratoriais associados a um evento adverso grave podem ser capturados conforme apropriado}

11.3.2 Notificação acelerada de óbitos no estudo e eventos adversos

O protocolo PI reportará ao MMC-IRB:

• Todas as mortes
• Todos os eventos de grau 3 e 4 (CTCAE) que não estão listados no formulário de consentimento e que estão possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados à pesquisa

• Todos os eventos adversos graves (EAGs) que não constam no termo de consentimento, mas que estão possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados à pesquisa. Um SAE é definido como uma ocorrência médica desfavorável que:

  • Resultou em morte
  • Estava com risco de vida
  • Hospitalização necessária ou prolongada
  • Causou deficiência/incapacidade persistente ou significativa
  • Resultou em anomalias congênitas ou defeitos congênitos
  • Intervenção necessária para prevenir incapacidade permanente ou morte
  • É um evento médico importante
  • Suspeita de gravidez positiva

11.3.3 Relato de Eventos Adversos no Relatório de Revisão Contínua

Os dados serão enviados para revisão pelo IRB anualmente. O MMC-IRB requer um relatório resumido dos eventos adversos que ocorreram no protocolo desde a revisão contínua anterior. O método de apresentação deve fornecer ao MMC-IRB as informações necessárias para identificar claramente os riscos para os participantes e fazer um risco: determinação do benefício. O relatório resumido é baseado nas seguintes orientações:

• Qualquer gravidade inesperada e/ou frequência inesperada de eventos esperados precisa ser relatada e interpretada em relação ao risco: benefício dos participantes do estudo na narrativa.
• Eventos de grau 1 não são necessários.
• Grau 2 inesperado relacionado aos eventos da pesquisa é necessário.
• Eventos esperados e inesperados de grau 3 e 4 relacionados à pesquisa são obrigatórios.
• Todos os eventos graves, independentemente da atribuição.
• Os eventos de grau 5 (todos) estão incluídos, independentemente da atribuição. Com base nos riscos associados ao protocolo para os participantes, o MMC-IRB mantém a autoridade para estabelecer períodos de revisão contínua mais frequentes do que o período de revisão anual habitual.