Egykaros vizsgálat peritoneális felszíni rosszindulatú (kolorektális, vakbél, pszeudomyxoma, gyomor) betegek kezelésére citoreduktív műtéttel és hipertermiás intraperitoneális mitomicin-C-vel

A gyomor-bélrendszeri (GI) rákos megbetegedések peritoneális felszíni rosszindulatú daganataiban szenvedő betegek szinte egyenletesen elhalnak az előrehaladott lokoregionális betegségben, amely kezelhetetlen ascites, rosszindulatú zsigeri elzáródás és rákos cachexia formájában jelentkezik. A gasztrointesztinális rosszindulatú daganatokból eredő peritoneális karcinomatózis természetes története menthetetlenül halálos, átlagosan körülbelül 5 hónap 7, mivel a peritoneumra korlátozódó betegségben szenvedő betegeknél továbbra is fokozott a szinkron okkult hematogén metasztázisok kockázata. Míg a szisztémás terápia javítja a hematogén betegségben terjedő betegek kimenetelét, fejlesztésekre van szükség a peritoneális felszíni rosszindulatú daganatok szabályozásában, amelyekről ismert, hogy viszonylag rezisztensek a szisztémás szerekkel szemben, elsősorban a peritoneális-plazma elválasztó jelenléte miatt. Ezen túlmenően, a GI-rák peritoneális disszeminációjához önmagában végzett sebészeti reszekció eredményei kiábrándítóak voltak, tekintettel az összes mikroszkopikus betegséggóc sebészeti eltávolításának nehézségére. A kemoterápia peritoneális üregbe történő infúziója határozott farmakokinetikai előnyökkel jár. A hipertermia hozzáadása fokozza az intraperitoneális kemoterápia hatását a tumorellenes szinergizmus révén, szisztémás gyógyszerfelszívódás nélkül.

A mitomicin-C a választott citotoxikus szer erre a célra, amelyet a legszélesebb körben tanulmányoztak hipertermiás intraperitoneális kemoterápiában gasztrointesztinális eredetű peritoneális carcinomatosisban szenvedő betegeknél. A mitomicin-C konzisztens farmakokinetikát, kedvező toxicitási profilt és hipertermia által elősegített tumor citotoxicitást is mutatott, amely tumor hipoxia esetén fokozódik; továbbá a mitomicin-C hozzájárul a jobb eredményekhez az optimális citoredukció után. Ennélfogva az intraperitoneális fűtött kemoterápia beadása azzal az előnnyel jár, hogy a citotoxikus szerek dózissűrű regionális bejuttatása viszonylag csekély szisztémás toxicitás mellett. A jelenlegi klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy a citoreduktív műtét és a hipertermiás intraperitoneális kemoterápia kiegészítése a modern szisztémás kemoterápiás sémákkal jelentősen javíthatja az onkológiai kimeneteleket.

A Montefiore-Einstein Rákkutató Központ folyamatban van egy kooperatív Cancer Bio-mintatárral és korrelatív/transzlációs kutatási programmal a rosszindulatú daganatos betegek prognosztikai faktorainak, valamint a kezelésre adott választ és a kezelés toxicitását előrejelző tényezők azonosítására. Ennek a fontos tudományos munkának a támogatása érdekében a szövetblokk benyújtása [elsődleges daganat és peritoneális felszíni rosszindulatú daganat] a szérummintákkal együtt kötelező lesz minden olyan beteg számára, aki tájékozott beleegyezését adja a biominta leadásához, hogy a teljes szöveti mikroarray (TMA) tanulmányozható legyen. Ezek a vizsgálatok meghatározzák a prognosztikai és prediktív értékű biomarkerek molekuláris profilját a jelen vizsgálat keretében kezelt, gyomor-bélrendszeri karcinomatózisban szenvedő betegeknél.

Az elemzés elsődleges végpontja a technikai paraméterek értékelése, beleértve a citoredukció teljességét, a hipertermia elérését, a peritoneális karcinomatózisban szenvedő betegek morbiditását és mortalitását, akik CRS-ben és HIPEC-ben szenvednek Mitomycin-C kezeléssel. helyiség feltárásra és citoreduktív műtétre. A citoredukció teljességét (CC 0 - CC 3) rögzítjük az alábbiak szerint. A teljes citoredukciót CC 0 vagy CC 1 értékként határozzuk meg. A megfelelő hipertermia elérésének képességét 41-43 °C-os intraperitoneális célhőmérsékletként határozzuk meg. A nemkívánatos eseményeket a vizsgálati kezelést követő beiratkozással értékeljük. A nemkívánatos események súlyosságát az NCI-CTCAE 4-es verziójával értékelik. Azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyeket a vizsgálati kezeléssel valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan összefüggőnek ítéltek, addig követik, amíg a nemkívánatos esemény megszűnik, vagy az alany klinikailag stabil lesz. Az egyéb biztonsági adatokat, beleértve a fizikális vizsgálatokat, az életjeleket, a hematológiát, a klinikai kémiát és a vizeletvizsgálatot, a tájékoztatáson alapuló beleegyezés időpontjától a vizsgálati alany abbahagyásáig vagy az első vizsgálati kezelést követő 12 hónapig gyűjtik, attól függően, hogy melyik következik be előbb.

Minden multimodalitású (CRS-HIPEC) esetben a következőkre lesz szükség e klinikai vizsgálat keretében:

1. Meg kell határozni a betegek vizsgálatra való alkalmasságát, és felülvizsgálják a keresztmetszeti képalkotást;
2. A műtét előtti hashártyarák-index (PCI) pontszámát CT-vel és/vagy laparoszkópiával határozzák meg;
3. A citoreduktív sebészet a hat fő peritoneális műtét bármelyikét vagy mindegyikét magában foglalja, a peritoneális felszíni betegség térfogata és eloszlása ​​alapján, a sebész belátása szerint, annak érdekében, hogy elérjék az összes durván látszó peritoneális felszíni betegség teljes reszekcióját. Az intraoperatív PCI-t a citoreduktív műtét elején határozzák meg;
4. Fűtött intraoperatív intraperitoneális kemoterápia kerül beadásra;
5. A perfúzió befejeztével a hasat újra feltárják, a maradék folyadékot leszívják, és a rekonstrukciót befejezik, ha még nem fejezték be a HIPEC előtt;
6. Meg kell határozni a reszekció utáni PCI-t, és meg kell becsülni a citoredukció teljességét a fent, az 5.2. szakaszban meghatározott CC és RR rendszerek felhasználásával;
7. Intraperitoneális tubusokat és dréneket helyeznek el, és a bemetszést a szokásos módon nyitva vagy zárva hagyják, a sebész belátása szerint;

5.4 Sebészeti minőségbiztosítás és ellenőrzés (QA/QC)

5.4.1 Sebészeti QA/QC stratégia

Minden multimodalitású (CRS-HIPEC) esetben a következőkre lesz szükség e klinikai vizsgálat keretében:

1. Meg kell határozni a betegek vizsgálatra való alkalmasságát, és felülvizsgálják a keresztmetszeti képalkotást;
2. A műtét előtti PCI pontszámot CT és/vagy laparoszkópia határozza meg;
3. A citoreduktív sebészet a hat fő peritoneális műtét bármelyikét vagy mindegyikét magában foglalja, a peritoneális felszíni betegség térfogata és eloszlása ​​alapján, a sebész belátása szerint, annak érdekében, hogy elérjék az összes durván látszó peritoneális felszíni betegség teljes reszekcióját. Az intraoperatív PCI-t a citoreduktív műtét elején határozzák meg;
4. Fűtött intraoperatív intraperitoneális kemoterápia kerül beadásra;
5. A perfúzió befejeztével a hasat újra feltárják, a maradék folyadékot leszívják, és a rekonstrukciót befejezik, ha még nem fejezték be a HIPEC előtt;
6. Meg kell határozni a reszekció utáni PCI-t, és meg kell becsülni a citoredukció teljességét a fent, az 5.2. szakaszban meghatározott CC és RR rendszerek felhasználásával;
7. Intraperitoneális tubusokat és dréneket helyeznek el, és a bemetszést a szokásos módon nyitva vagy zárva hagyják, a sebész belátása szerint; 5.5 Szupportív ellátás A Montefiore Medical Center Montefiore-Einstein Rákkutató Központjának orvosai minden megfelelő szupportív ellátást biztosítanak bármilyen mellékhatás vagy toxicitás esetén. A betegek szükség szerint felvehetők a vizsgálati kezelési eljárással kapcsolatos kérdések kezelésére.

7.1 A nemkívánatos események jelentésének definíciói A nemkívánatos események (AE) értékelése, adatgyűjtése és jelentése a vizsgálatba bevont betegek biztonságának biztosítása érdekében történik. Mind a citoreduktív műtét, mind az intraperitoneális kemoterápia alkalmazása során fellépő nemkívánatos eseményeket szorosan figyelemmel kísérik, megfelelően rögzítik és szükség szerint jelentik. A felülvizsgált NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0-s verziójában található leírásokat és osztályozási skálákat használják fel az AE jelentésekhez. Minden megfelelő kezelési területnek hozzáféréssel kell rendelkeznie a CTCAE 4.0-s verziójának egy példányához. A CTCAE 4.0-s verziójának egy példánya letölthető a Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) webhelyéről (http://ctep.cancer.gov).

A súlyos és váratlan nemkívánatos események időben történő bejelentésére a próbaidőszak alatt sor kerül. Ebben a tanulmányban csak kereskedelmi ügynököket használnak (az IND alatt nem szerepelnek). A vizsgálati alany tájékoztatást kap a jelen tanulmány keretében biztosított valamennyi eljárás és terápia javallatairól, természetéről, alternatíváiról, várható kimeneteléről, kockázatairól és előnyeiről. Nyilvánvaló, hogy ebben a tanulmányban potenciális, előre látható kockázatok vagy kellemetlenségek vannak a résztvevők számára. A vizsgálat során részletes információkat gyűjtenek a nemkívánatos eseményekről vagy szövődményekről, amelyek összefüggésben lehetnek a HIPEC-vel vagy a jelen vizsgálatban biztosított műtéti eljárásokkal.

Ebben a kísérletben a CTEP CTCAE 4.0-s verzióját fogják használni a nemkívánatos események típusának azonosítására és súlyosságának osztályozására. Súlyos mellékeseménynek (SAE) minősül a nemkívánatos esemény, ha az halálhoz vezetett, életveszélyes betegséghez vagy sérüléshez vezetett, a test szerkezetének vagy funkcióinak maradandó károsodásához vezetett, kórházi kórházi kezelést igényelt vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását. , vagy orvosi vagy sebészeti beavatkozást eredményezett a testszerkezet vagy a szervezet működésének maradandó károsodásának megelőzése érdekében.

Váratlan nemkívánatos eseménynek (Egyesült Arab Emírségek) minősül minden olyan súlyos egészségre vagy biztonságra gyakorolt ​​káros hatás, vagy bármely életveszélyes probléma vagy haláleset, amelyet a kereskedelmi ügynök és/vagy sebészeti eljárás okoz vagy azzal kapcsolatos, ha ez a hatás, probléma vagy haláleset természetében, súlyosságában vagy előfordulási fokában nem szerepel ebben a vizsgálati tervben, vagy bármely más, a kereskedelmi ügynökkel és/vagy művelettel kapcsolatos, előre nem látható súlyos probléma, amely a jelen vizsgálatban részt vevő alanyok jogaival, biztonságával vagy jólétével kapcsolatos.

7.2 Nemkívánatos események értékelése A nemkívánatos események súlyosságának típusát és fokozatát az NCI CTCAE 4.0-s verziója segítségével kell azonosítani. A nemkívánatos események hozzárendelését/kezelési kapcsolatát a vizsgálatot végző orvos határozza meg: nem kapcsolódó, valószínűtlen, lehetséges, valószínű vagy határozott.

Nemkívánatos eseménynek minősül minden kedvezőtlen és nem szándékos jel, beleértve a kóros laboratóriumi leletet, tünetet vagy betegséget, amely időlegesen összefügg a vizsgálati készítmény használatával, függetlenül attól, hogy a vizsgálati készítményhez kapcsolódik-e vagy sem. Ez magában foglal minden olyan eseményt, amely kezdetben új volt, vagy súlyossága vagy gyakorisága súlyosbodott az alapállapothoz képest. A nemkívánatos események (AE) értékelése a tájékozott beleegyezés aláírásakor kezdődik, és a vizsgálati kezelést követő 30 napig folytatódik. A vizsgálati kezeléssel esetlegesen, valószínűleg vagy határozottan összefüggő nemkívánatos eseményeket mindaddig követni kell, amíg az AE meg nem szűnik, vagy amíg a beteg klinikailag stabil nem lesz. Az egyéb biztonsági értékeléseket, beleértve a fizikális vizsgálatokat, az életjeleket, a hematológiát, a klinikai kémiát és a vizeletvizsgálatot, a vizsgálati alany megszakításával vagy 12 hónappal az első vizsgálati kezelés után kell elvégezni, attól függően, hogy melyik következik be előbb.

Az az állapot, amelyet a vizsgált szer hatékonyságának tesztelésére végzett diagnosztikai eljárással észlelnek, nem tekinthető mellékhatásnak.

Egy már meglévő betegség, például rák vagy más betegség tünetei vagy klinikailag jelentős laboratóriumi vagy műszeres eltérései nem tekinthetők mellékhatásnak. Azonban az új tünetek, laboratóriumi vagy műszeres eltérések fellépése, valamint a már meglévők rosszabbodása mellékhatásnak minősül.

A diagnosztikai eljárások abnormális eredményei, beleértve a laboratóriumi vizsgálati eltéréseket is, nemkívánatos eseménynek minősülnek, ha azok a következőket eredményezik:

• A tanulmány abbahagyása.
• Kezelés vagy bármilyen más terápiás beavatkozás.
• További diagnosztikai értékelés (kivéve ugyanazon eljárás megismétlését a rendellenesség megerősítésére).
• Kapcsolódó klinikai jelek vagy tünetek, amelyeknek jelentős klinikai hatása van a vizsgáló által meghatározottak szerint.

Minden olyan nemkívánatos egészségügyi esemény, amely az aláírt, tájékozott beleegyezés időpontjától az első vizsgálati kezelési eljárást közvetlenül megelőző időpontig következik be, „kezelés előtti eseményként” jelenik meg az Orvostörténeti esetjelentés űrlapon (CRF).

A vizsgálati kezelést követően fellépő összes nemkívánatos eseményt dokumentálni kell az AE CRF-en, feltüntetve a kezdetet, az időtartamot, a súlyosságot (NCI CTCAE), a feltételezett összefüggést a vizsgálati eljárással/gyógyszerezéssel (nem kapcsolódik, nem valószínű, valószínűleg, valószínűleg, határozottan), javító intézkedéseket vett, és az eredmény.

A műtéti szövődmények a műtét során vagy azt követően bekövetkezett, a lábadozás ideális lefolyásától eltérő másodlagos események, amelyek a kezelésben (diagnosztikai vagy terápiás beavatkozás) változást és a teljes gyógyulás és/vagy adjuváns kezelés késleltetését, vagy krónikus rokkantságot eredményeznek.

A műtéti szövődmények értékelése egy ötfokozatú műtéti morbiditási és mortalitási skála szerint történik (a meghatározott szövődmény kezeléséhez szükséges terápia intenzitása szerint):

A kezelés intenzitása

1. Orális gyógyszerek (pl. szájon át szedhető antibiotikumok műtéti hely fertőzésére vagy ágy melletti ápolásra)
2. Intravénás gyógyszerek vagy táplálkozás (pl. szupraventrikuláris tachycardia antiaritmiás terápiája)
3. Endoszkópia, intervenciós radiológia vagy reoperáció (pl. tályog operatív elvezetése)
4. Krónikus fogyatékosság vagy jelentős szervreszekció (pl. a teljesítőképesség csökkenése légzési elégtelenség után)

5. Elhalálozás 7.3 Nemkívánatos események gyorsított jelentése

   A nemkívánatos események gyorsított bejelentése a kereskedelmi ügynököket kapó betegek esetében szükséges:

   • Minden 4. és 5. fokozatú váratlan nemkívánatos esemény, amely valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan összefügg a terápiával.
   • Minden 5. fokozatú nemkívánatos esemény, függetlenül a hozzárendeléstől, a terápia befejezését követő 30 napon belül jelentkezik

   A nemkívánatos események gyorsított jelentése NEM szükséges a következők esetén:

   • A műtéttel kapcsolatos mellékhatások

   • A sugárzással kapcsolatos nemkívánatos események
   • A rák első kiújulását vagy második primer rákfejlődését követően fellépő nemkívánatos események 7.4 A nemkívánatos események rutin jelentése Minden 3-5. fokozatú AE-t rögzíteni kell a megfelelő adatlapon. A gyorsított jelentés kiegészíti és nem helyettesíti a nemkívánatos események jelentését a tanulmány adatszolgáltatási követelményeinek részeként.

   A nemkívánatos eseményeket testrendszer szerint kategorizálják (például szív- és érrendszeri eredetű, vesével kapcsolatos stb.), és az IRB előírásai szerint jelentik a Montefiore intézményi felülvizsgálati bizottságnak (IRB).

   Minden súlyos eseményt, beleértve a bármilyen okból bekövetkezett halálesetet, amely a vizsgálati kezelést követő 30 napon belül következik be, függetlenül attól, hogy a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatos-e vagy sem, azonnal (24 órán belül) jelenteni kell a PI-nek telefonon, faxon vagy e-mailben. Ha először telefonon vagy e-mailben jelentették be, ezt követően egy írásos faxon elküldött jelentést kell benyújtani az első jelentéstől számított 24 órán belül.

   Kezdeti jelentések

   24 órán belül azt követően, hogy a vizsgáló tudomást szerzett egy súlyos nemkívánatos eseményről:

   • Töltse ki a súlyos nemkívánatos események jelentési űrlapját (SAER), írja alá, és faxolja el a PI-nek.

   • Helyezze el a SAER kezdeti verzióját az alany fájljába.

   Nyomon követési jelentések

   Spontán módon vagy az Orvosi Monitor vagy a Biztonsági Felügyelet kérésére kapott új információ. Az új információ kézhezvételétől számított 48 órán belül:

   • Töltse ki az új SAER-t az új információkkal. Írja alá és faxolja el az űrlapot a PI címre.

   • Az igazoló dokumentumok (pl. kórházi elbocsátási összefoglalók, normál tartományú laborvizsgálati eredmények, boncolási vagy biopsziás jelentések) faxmásolatai a PI-nek.

   • Helyezze el a SAE utólagos verzióját és az összes támogató dokumentációt az alany fájljába.

   Zárójelentés

   A végső információ kézhezvételétől számított 48 órán belül:

   • Határozza meg, hogy nem áll rendelkezésre további információ, és ez a frissítés véglegesnek tekinthető.

   • Töltse ki az új SAER űrlapot az új és végleges információkkal. Írja alá és faxolja el az űrlapot a PI címre. A fentieknek megfelelően küldjön másolatot minden további alátámasztó információról.
   • Helyezze el a végleges SAER ezen verzióját az alany fájljába.

   Rendkívül fontos, hogy az IRB-t 24 órán belül tájékoztassák a súlyos nemkívánatos eseményekről, hogy az FDA-nak történő bejelentést a szükséges időkereten (7 vagy 15 naptári napon) belül teljesíteni lehessen.

   Mivel minden súlyos nemkívánatos tapasztalatot időben jelenteni kell az egészségügyi hatóságoknak, létfontosságú, hogy a vizsgáló haladéktalanul jelentsen minden olyan nemkívánatos tapasztalatot, amely súlyosnak minősülne, még akkor is, ha a vizsgáló nem tekinti a nemkívánatos élményt klinikailag. jelentős vagy kábítószerrel kapcsolatos.

   Ha a vizsgáló tudomására jut egy SAE (függetlenül a vizsgálati kezeléssel való kapcsolattól), amely akkor fordul elő, amikor az alany a vizsgálatban van, a SAE-t jelenteni kell a jelen protokollban meghatározott eljárásoknak megfelelően.

   Ha az alanyt kevesebb mint 30 nappal a vizsgálati kezelés után vonják vissza, minden olyan SAE-t, amely a vizsgálati kezelést követő 30 napon belül jelentkezik, jelenteni kell az ebben a protokollban meghatározott eljárásoknak megfelelően.

   Minden olyan súlyos nemkívánatos eseményt, amelyet a vizsgálati kezeléssel lehetségesnek, valószínűnek vagy határozottan összefüggőnek értékelnek, követni kell mindaddig, amíg: a nemkívánatos esemény megszűnik, a nemkívánatos esemény stabilizálódik, a nemkívánatos esemény visszaáll a kiindulási értékre (ha rendelkezésre áll alapérték) , vagy bebizonyosodik, hogy a nemkívánatos esemény nem a vizsgálati kezelésnek vagy a vizsgálati magatartásnak tulajdonítható.

   8.1 Biominta gyűjtése

   Primer tumor (szinkron betegség esetén), peritoneális felszíni rosszindulatú daganat, peritoneális citológia és perfuzátum, valamint szérumminta gyűjtése és benyújtása szükséges azon betegek számára, akik hozzájárulnak a korrelatív tudományos vizsgálatokban való részvételhez.

   Fagyasztott daganatszövet vagy daganatszövet (elsődleges rák és peritoneális felszín) blokkokat, citológiai célú peritoneális folyadékot, peritoneális perfuzátumot és szérummintákat használnak az alább ismertetett korrelatív tudományos vizsgálatokhoz. A betegek beleegyezhetnek a fel nem használt minták tárolásába is a jövőbeli kutatás céljából. Az elemzési eredményeket nem jelentik be a vizsgálati alanynak, és nincs hatással a vizsgálati alany kezelésének és protokoll szerinti követésének módjára.

   A daganatmintákat, a peritoneális folyadékmosást és a perfuzátummintákat a Cancer Bio-specimen Repository (CBSR) dolgozza fel a rutin szöveti banki szabályzatnak megfelelően, amely magában foglalja:

   • Biztosítékok a patológusok jelentkezésével kapcsolatos orvosi-jogi aggályok kezelésére

   • A szövetek és szövetblokkok tárolásának és metszésének minőségellenőrzése

   • A tárolt/metszett szövetek és szövetblokkok minőségbiztosítása

   • Tudományos felülvizsgálati eljárás humán biológiai minták CBSR által jóváhagyott protokollokban való felhasználására.

   A CBSR törzslaboratóriuma az Einstein-Montefiore Klinikai és Transzlációs Kutatási Intézethez (ICTR) kapcsolódik, és a következő címen található:

   9.0 ETIKAI SZEMPONTOK 9.1 IRB felülvizsgálat A vizsgálatot a Montefiore Medical Centerben végzik a Szövetségi Szabályozási Kódex (CFR) 21. címének, 50. részének (Emberi alanyok védelme) és 56. részének (Intézményi Felülvizsgálati Testület) betartásával. valamint a Helsinki Nyilatkozat és módosításainak alapelveit. A Montefiore Institutional Review Board (IRB) felülvizsgálja a jegyzőkönyvet és a tájékozott hozzájárulást. A vizsgálat IRB jóváhagyása nélkül nem indul el. Minden alanynak írásos beleegyezését kell adnia a vizsgálatban való részvétel előtt. Ezt a vizsgálatot a helyes klinikai gyakorlattal (GCP) megfelelően képzett vizsgálók végzik el.

   A tanulmány kifejezetten a következő jellemzőket tartalmazza:

   • Egykaros vizsgálati kialakítás
   • Jövőre kitűzött célok és elemzési terv
   • Elfogadott, előre meghatározott kimeneti intézkedések a biztonság és a hatékonyság érdekében
   • A helyes klinikai gyakorlatnak (GCP) való megfelelés, rendszeres ellenőrzéssel történő értékeléssel.

   Minőségbiztosítási eljárásokat kell végrehajtani annak biztosítására, hogy a biztonságossági és hatásossági adatok megfelelőek és jól dokumentáltak legyenek.

   A betegek bizalmas kezelésének megőrzése érdekében a vizsgálattal kapcsolatos valamennyi esetjelentési formanyomtatvány, vizsgálati jelentés és közlemény az alanyokat kezdőbetűkkel és hozzárendelt tárgyszámokkal azonosítja; az alanyokat nem szabad név szerint azonosítani. A helyi, nemzeti vagy szövetségi szabályozással összhangban a nyomozó az adatfelügyeleti bizottság munkatársai számára hozzáférést biztosít az összes vonatkozó egészségügyi dokumentációhoz, hogy ellenőrizhesse az esetjelentési űrlapokon gyűjtött adatokat. A szabályozó ügynökségek, például az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) szintén hozzáférést kérhetnek az összes vizsgálati feljegyzéshez, beleértve a forrásdokumentációt is. Klinikai információkat nem adunk ki az alany írásos engedélye nélkül, amint azt a vizsgálati alany beleegyezési űrlapja tartalmazza.

   A kutatók a következő módszerekkel biztosítják a vizsgálat során gyűjtött információk bizalmas kezelését:

   • A papíralapú nyilvántartásokat biztonságos helyen tárolják, és csak a vizsgálatban részt vevő személyzet számára férhetnek hozzá.
   • Minden vizsgálati adatot zárt iratszekrényekben és jelszóval védett fájlokban tárolunk.
   • A számítógépes fájlok csak a vizsgálatban részt vevő személyzet számára lesznek hozzáférhetők hozzáférési jogosultságok és jelszavak használatával.
   • A tanulmányokkal kapcsolatos információkhoz való hozzáférés előtt a személyzetnek nyilatkozatot kell aláírnia, amely beleegyezik az azonosítható egészségügyi információk biztonságának és bizalmasságának védelmébe.
   • Amikor csak lehetséges, az azonosítókat eltávolítjuk a tanulmányokkal kapcsolatos információkból.

10. STATISZTIKAI SZEMPONTOK 10.1 A minta mérete

Az ehhez a protokollhoz javasolt betegek célszáma elsődleges célunkon, a citoredukció teljességének felmérésén alapul. A hipertermia elérése, valamint a posztoperatív morbiditás és mortalitás szintén fontos tényező lesz az interim elemzés során. A rejtett cél az, hogy ezeket a becsléseket felhasználjuk jövőbeli kutatási hipotézisek és protokollfejlesztések generálására, valamint adataink összehasonlítására a publikált adatokkal.

A mintanagyság számításai elsődleges célunkon alapulnak. A célmintaszámunk 50 beteg, kivéve, ha indokolatlan toxicitást észlelünk, vagy az időközi elemzések során az elhatárolást leállítjuk. Az n=50 mintanagyság kétoldalas 95%-os konfidencia intervallumot adna 0,289 maximális szélességgel 0,5 arány esetén és 0,267 0,70 arány esetén. A számítások pontos binomiális eloszláson alapulnak. Egy nagy, több intézményt érintő vizsgálatban a betegek 75%-át a teljes folyamatos remisszió 0 (CCR), 17%-a pedig a CCR-1 1 kategóriába sorolta.

10.2 Statisztikai adatok elemzése

Az adatok egy Excel-táblázatba kerülnek, és a SAS v9.2-vel elemzik. Az adatok elemzését adataink minőségellenőrzése előzi meg, amely magában foglalja a pontosság, a teljesség és a belső érvényesség ellenőrzését.

A citoredukció teljességének, a hipertermia elérésének és a posztoperatív morbiditásnak és mortalitásnak az arányát 95%-os konfidenciaintervallumukkal kell kiszámítani és jelenteni. Leíró adatelemzést végeznek, és leírják az összes nemkívánatos eseményt és a beteg általános jellemzőit. Kétváltozós elemzést végeznek a teljes citoredukcióval és a hipertermia kialakulásával kapcsolatos tényezők vizsgálatára. A kategorikus változókat a Fisher-féle egzakt teszt segítségével elemezzük. Azokat a folytonos változókat, amelyek eloszlása ​​megfelel a normalitási feltételezéseknek, a t-próbával elemezzük. Azokat a változókat, amelyek eloszlása ​​nem közelíti meg a normalitást, a Wilcoxon rangösszeg teszt segítségével elemezzük.

Másodlagos végpontjainknak a progresszióig eltelt idő, a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés értékeléséhez Kaplan-Meier módszereket használunk. A progressziómentes túlélést a műtéttől a kiújulás időpontjáig számítják, vagy cenzúrázzák, amikor a beteget utoljára látták. A teljes túlélést a műtéttől a haláláig számítják, vagy cenzúrázzák, amikor a beteget utoljára látták. Log-rank tesztet használnak a teljes citoredukciót elért betegek túlélésének összehasonlítására azokkal, akik nem. A 95%-os konfidencia intervallumokat Greenwood képletével számítjuk ki.

A QOL adatok gyűjtése a rákkezelés funkcionális értékelése (FACT-C) eszközzel történik. Felmérik a QOL adatok gyűjtésének megvalósíthatóságát, és kiszámítják a hiányzó adatok arányát. Az adatok hiányának okait a lehető legnagyobb mértékben jellemezni kell. Ezen túlmenően a QOL adatokat átlag, szórás, medián, interkvartilisek és tartomány segítségével, valamint grafikusan is leírjuk. A QOL adatok időbeli feltáró elemzéséhez hierarchikus lineáris modellek használatát vizsgáljuk.

Az epigenetikai és genomikai adatokat feltáró jelleggel vizsgáljuk, azzal a céllal, hogy megalapozzuk az új kutatási hipotézisek megfogalmazását.

10.2.1 Az időközi elemzés döntési szabályai Az első bejegyzett 20 eset után időközi elemzést kell végezni a javasolt kezelés biztonságosságának értékelése érdekében. A leállítási szabályok a 30 napos posztoperatív mortalitáson alapulnak.

A Glehen és munkatársai által közölt teljes halálozási arány a peritoneális karcinomatózisban (PC) szenvedő betegek legnagyobb retrospektív sorozatában, amelyet citoreduktív sebészettel és HIPEC-vel kombinálva kezeltek, 4,1% volt. Glehen adatai alapján a 4,1%-os mortalitás körüli 95%-os konfidenciaintervallum felső határa 5,3%.

Jóllehet 5%-os halálozási rátára számítanak - a Glehen által közölthez hasonló -, tekintettel a PC eredetének változatosságára, tekintettel a Koppe eta által közölt mortalitási jelentések bizonyos eltéréseire! 58 és tekintettel arra, hogy az ezen a megközelítésen átesett betegek betegsége nagyon előrehaladott, és gyakran minden más terápián keresztül előrehaladnak, elfogadhatatlannak tartjuk a 30 napos halálozási arányt (a terápiától számítva), amely meghaladja az I 0%-ot, mivel ez az arány magasabb, mint egy elvárható az elérhető legnagyobb retrospektív sorozattól.

A 30 napos mortalitást az első 20 beteg felvétele után értékelik. Ha 30 napon belül legfeljebb 2 beteg (I 0%) szenved olyan halálozást, amely a terápiának, és nem az alapbetegségnek tulajdonítható, vagy a terápiától független, akkor 50 betegre továbbítjuk. Ha a terápiát követő 30 napon belül 3 vagy több beteg halálozása következik be, amely közvetlenül a terápiának tulajdonítható, felfüggesztjük az elhatárolást, és kivizsgáljuk a magasabb mortalitás okait.

A műtéti mortalitás kiváltó okának megállapítása után a vizsgálati csoport egyeztet az IRB-vel, és eldönti, hogy folytatható-e az elhatárolás.

10.3 Beteghalmozódás:

A Montefiore-Einstein Rákkutató Központban szerzett tapasztalataink és az év első felében látott betegek száma alapján évente 30 beteg szűrésére számítunk. Becsléseink szerint ezeknek a betegeknek a 2/3-a fog megfelelni a vizsgálatba való felvételi kritériumoknak. Arra számítunk, hogy ebben a protokollban magas lesz a részvétel, és becsléseink szerint 2-3 évbe fog telni a javasolt 50 betegből álló minta felvétele. Ezeket a betegeket a progresszió bizonyítékáig vagy összesen 5 évig követjük nyomon.

10.4 Időközi jelentések

Az időközi jelentések 12 havonta készülnek. Ezek a következők lesznek:

• A beteg havi elhatárolási aránya
• A páciens leíró demográfiai jellemzői
• Leíró klinikai adatok

• A nemkívánatos események gyakorisága és súlyossága

  11. ADATGYŰJTÉS ÉS JELENTÉS 11.1 Adatgyűjtés

Minden, a protokoll szerint kezelt betegről teljes kutatási feljegyzéseket vagy orvosi feljegyzéseket kell vezetni, mind a tervezett, mind a nem tervezett értékelések esetében. Ezeknek a nyilvántartásoknak tartalmazniuk kell az elsődleges dokumentumokat (pl. laboratóriumi jelentések, röntgenjelentések, szkennelési jelentések, patológiai jelentések, orvosi feljegyzések stb.), amelyek megerősítik, hogy:

• A beteg minden alkalmassági feltételnek megfelel
• A kezelés előtt aláírt, tájékozott beleegyezést kell beszerezni
• A kezelést a protokoll szerint kell végezni (dátumozott megjegyzések a beadott dózisokról, szövődményekről és klinikai eredményekről).
• A toxicitást a protokoll szerint értékelik.
• A reakciót a protokoll szerint értékelik (röntgen, CT-szkennelés, MRI, laboratóriumi jelentések, adott esetben a klinikai értékelésen feltüntetett dátum).
• Az MMC gyógyszerelszámolhatósági nyilvántartást minden betegről megőrzik.
• A betegnek naplót kell használnia a napi nemkívánatos események dokumentálására.

11.2 Adatbiztonsági megfigyelési terv A PI és a kutatószemélyzet legalább havonta találkozik, hogy áttekintse az összes nemkívánatos eseményt. A váratlan nemkívánatos eseményeket és/vagy súlyos nemkívánatos eseményeket jelenteni kell az MMC IRB-nek. Ha trendeket észlelnek és/vagy kockázatok ezt indokolják, az elhatárolás megszakad és/vagy a protokoll és/vagy a hozzájárulás ennek megfelelően módosul. Az MMC IRB havonta felülvizsgálja a benyújtott nemkívánatos eseményeket, hogy értékelje a tendenciákat, és nyomon követési terveket kér a vizsgálatvezetőtől, ha tendenciát észlel.

11. 3 Adatszolgáltatás Minden betegnek alá kell írnia egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot és egy vizsgálati (alkalmasság megerősítése) űrlapot, amelyet kitöltött és aláírt egy részt vevő vizsgáló a vizsgálatba való belépés előtt.

A betegeket a terápia alatt legalább havonta ellenőrizni kell a toxicitás kialakulásának érdekében. A toxicitást a CTCAE 4.0-s verziójával értékelik a toxicitás és a nemkívánatos események jelentéséhez. Minden káros klinikai tapasztalatot, függetlenül attól, hogy a vizsgáló megfigyelte, vagy a beteg jelentette, fel kell jegyezni, részletesen feltüntetve az egyes epizódok időtartamát és intenzitását, a vizsgálati kezeléssel kapcsolatban tett intézkedéseket és a beteg kimenetelét. A vizsgálónak értékelnie kell minden káros élményt a vizsgálati kezeléssel való kapcsolata és súlyossága szempontjából.

11.3.1 Rutinszerű adatjelentés:

Az adatok rögzítése az MMC C3D web alapú jelentési rendszerben történik. Az adatok legalább 25%-a hitelesített forrásadat. Az 1. és 2. fokozatú laboratóriumi toxicitásokat és a nemkívánatos események kezelésére használt gyógyszereket a forrásdokumentumok megőrzik, de nem rögzítik őket C3D-ben. Csak a következő külső laboratóriumok rögzíthetők C3D-ben:

• Hemoglobin, fehérvérsejtszám, ANC, vérlemezkék, alanin-aminotranszferáz/aszpartát-aminotranszferáz (ALT/AST), összbilirubin, kreatinin {a súlyos nemkívánatos eseménnyel kapcsolatos egyéb laborvizsgálatok szükség szerint rögzíthetők}

11.3.2 Halálesetek gyorsított jelentése tanulmányozással és nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban

A PI protokoll jelentést küld az MMC-IRB-nek:

• Minden haláleset
• Minden olyan 3. és 4. fokozatú (CTCAE) esemény, amely nem szerepel a hozzájárulási űrlapon, és amely valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan kapcsolódik a kutatáshoz

• Minden olyan súlyos nemkívánatos esemény (SAE), amely nem szerepel a hozzájárulási űrlapon, de valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan összefügg a kutatással. A SAE olyan nemkívánatos orvosi eseményként definiálható, amely:

  • Halált eredményezett
  • Életveszélyes volt
  • Szükséges vagy hosszan tartó kórházi kezelés
  • Tartós vagy jelentős rokkantságot/képtelenséget okozott
  • Veleszületett rendellenességeket vagy születési rendellenességeket eredményez
  • Szükséges beavatkozás a maradandó károsodás vagy a halál megelőzése érdekében
  • Fontos orvosi esemény
  • Pozitív terhesség gyanúja

11.3.3 Nemkívánatos események jelentése a Folyamatos felülvizsgálati jelentésben

Az adatokat az IRB évente benyújtja felülvizsgálatra. Az MMC-IRB összefoglaló jelentést ír elő azokról a nemkívánatos eseményekről, amelyek a protokollban az előző folyamatos felülvizsgálat óta történtek. A bemutatási módszernek biztosítania kell az MMC-IRB számára a résztvevőket érintő kockázatok egyértelmű azonosításához és a kockázat: az előnyök meghatározásához szükséges információkat. Az összefoglaló jelentés a következő útmutatón alapul:

• A várt események váratlan súlyosságát és/vagy nem várt gyakoriságát jelenteni kell, és a narratívában részt vevő vizsgálatban résztvevők kockázatával és előnyeivel összefüggésben kell értelmezni.
• 1. fokozatú események nem kötelezőek.
• A kutatási eseményekhez kapcsolódó váratlan 2. fokozat szükséges.
• 3. és 4. fokozatú, a kutatással kapcsolatos várható és váratlan események szükségesek.
• Minden komoly esemény, a forrásmegjelöléstől függetlenül.
• Az 5. fokozatú (minden) esemény a hozzárendeléstől függetlenül szerepel. A résztvevőket érintő protokollhoz kapcsolódó kockázatok alapján az MMC-IRB fenntartja a jogot arra, hogy a szokásos éves felülvizsgálati időszaknál gyakoribb Folyamatos felülvizsgálati időszakokat állapítson meg.