Primo studio sulla sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica nell'uomo (FIH) per via endovenosa (IV) TKM-100802

Criterio di inclusione:

1. Informato della natura dello studio e in grado di leggere, rivedere, accettare e firmare il documento di consenso informato allo Screening.
2. In grado di rispettare tutti i programmi e i requisiti delle visite specificati dal protocollo.
3. Soggetti sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 50 anni inclusi, al momento della somministrazione.
4. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 22 kg/m2 e 35 kg/m2 inclusi e peso di almeno 50 kg.

4a. Pressione arteriosa sistolica ≥110 mmHg (soggetto in posizione seduta e gambe penzolanti) inoltre, 5 minuti dopo il passaggio dalla posizione supina a quella seduta, qualsiasi calo della pressione sistolica deve essere <15 mmHg e qualsiasi aumento del polso <10 bpm.

5. Giudicato dal PI in buona salute come documentato dall'anamnesi, dall'esame fisico (incluso ma non limitato a una valutazione del sistema cardiovascolare, gastrointestinale, respiratorio e nervoso centrale), valutazioni dei segni vitali, 12 derivazioni ECG, valutazioni cliniche di laboratorio e osservazioni generali. Eventuali anomalie o deviazioni al di fuori degli intervalli normali per uno qualsiasi dei test clinici (test di laboratorio, ECG, segni vitali) possono essere ripetuti a discrezione del PI e se giudicati clinicamente non significativi, il soggetto può essere preso in considerazione per la partecipazione allo studio.

6. Adeguata funzione epatica, renale, ematologica e della coagulazione definita da bilirubina totale, AST, ALT, creatinina sierica, D-dimero e rapporto internazionale normalizzato (INR) entro il range normale determinato dal PI e dallo Sponsor Medical Monitor.

7. I soggetti di sesso femminile devono essere uno dei seguenti:

• naturalmente in postmenopausa (senza mestruazioni) da >2 anni e con livelli documentati di FSH >40 mIU/ml; O
• avere una storia documentata di insufficienza ovarica; O
• chirurgicamente in postmenopausa (ooforectomia bilaterale o isterectomia). I soggetti di sesso femminile in postmenopausa chirurgica devono fornire la documentazione dell'ooforectomia bilaterale o dell'isterectomia prima della somministrazione del giorno 1 per poter partecipare allo studio; O
• Le donne in età fertile (FSH ≤40 mIU/mL) devono avere hCG sierico negativo allo screening, un test di gravidanza sulle urine negativo prima del primo trattamento in studio e devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (2 forme separate di contraccezione, 1 di che deve essere un efficace metodo di barriera, o essere non eterosessuale attivo, o avere un partner vasectomizzato) dallo Screening per tutta la durata del trattamento in studio e per 1 mese dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. 8. I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare un contraccettivo di barriera efficace (ad es. Preservativo con spermicida) durante i rapporti eterosessuali dallo Screening per tutta la durata del trattamento in studio e per 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza o anamnesi di malattie ematologiche, renali, endocrine, polmonari, gastrointestinali, cardiovascolari, epatiche, psichiatriche, neurologiche o allergiche clinicamente significative allo Screening o farmaci per comorbidità che secondo il PI e lo Sponsor Medical Monitor precludono la partecipazione del soggetto allo studio clinico.
2. Segnala un disturbo psichiatrico non controllato o una malattia neurologica o un disturbo convulsivo non controllato da farmaci.
3. - Il soggetto ha una storia o una malattia cardiovascolare clinicamente significativa esistente (ad esempio, ipertensione incontrollata, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o gravi aritmie cardiache). Inoltre sarà esclusa la Classificazione Funzionale della New York Heart Association di Classe II o superiore.
4. Segnala una storia di malattia coronarica (CHD), malattia equivalente a CHD o rischio di CHD> 20% come designato dal National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III.
5. Diagnosi attuale o anamnesi nota di malattia epatica (ad es. epatite acuta o cronica o cirrosi epatica).
6. Storia di allergia alla cosintropina (solo coorte MAD).
7. Presenza di qualsiasi risultato clinicamente significativo da test di laboratorio, valutazioni dei segni vitali ed ECG come giudicato dal PI.
8. Segnalazioni di ricezione di farmaci, farmaci biologici o dispositivi sperimentali o qualsiasi farmaco antivirale entro 28 giorni prima del trattamento in studio o dell'uso pianificato durante il corso dello studio.
9. Segnalazioni di aver ricevuto farmaci naturopatici, integratori a base di erbe o terapie ipolipemizzanti entro 28 giorni prima del trattamento in studio o dell'uso pianificato durante il corso dello studio.
10. Una condizione medica che richiede un trattamento su prescrizione che non sarebbe sicuro interrompere.
11. Trattamento recente con terapie alternative che, secondo il PI o lo Sponsor Medical Monitor, potrebbero potenzialmente confondere le valutazioni cliniche e di laboratorio.
12. Dimostra un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >450 ms).
13. Segnala l'uso concomitante di qualsiasi farmaco che prolunga l'intervallo QT/QTc.
14. Segnala una storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).
15. Se confermato da test aggiuntivi, dimostra uno screening reattivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C o l'anticorpo dell'HIV.
16. Segnala infezioni che richiedono terapia antibiotica entro 28 giorni dallo screening (come determinato dal PI).
17. Riporta una storia di esposizione al virus Ebola.
18. Segnala un rischio per la salute sul lavoro di esposizione al virus Ebola noto per essere superiore a quello della popolazione generale.
19. Segnala un'ipersensibilità nota o sospetta o precedenti reazioni gravi a uno qualsiasi dei componenti del TKM-100802 inclusi prodotti a base di oligonucleotidi o lipidi, prodotti farmaceutici liposomiali e prodotti a base di fosfolipidi (nutrizione parenterale, Intralipid).
20. Riporta una storia di allergie clinicamente significative incluse allergie alimentari o farmacologiche.
21. Dimostra uno screening positivo per droghe o alcol.
22. Segnala una storia di dipendenza o abuso di droghe o alcol nell'ultimo anno.
23. Il soggetto non è disposto ad astenersi dal consumo di alcol quando è completamente limitato o quando non è completamente limitato, non è disposto a limitare il consumo di alcol a 2 drink/giorno, <12 drink/settimana per i maschi e 1 drink/giorno, <6 drink/ settimana per le donne (1 drink equivale a 12 once di birra, 5 once di vino o 1 oncia di liquore).
24. Segnala la donazione di sangue entro 28 giorni prima del trattamento in studio. A tutti i soggetti verrà consigliato di non donare sangue per 4 settimane dopo aver completato lo studio.
25. Segnala la donazione di plasma (ad esempio, plasmaferesi) entro 28 giorni prima del trattamento in studio. A tutti i soggetti verrà consigliato di non donare il plasma per 4 settimane dopo aver completato lo studio.
26. Dimostra, secondo il personale dello studio, vene non idonee per ripetute venopunture o infusioni endovenose (ad es. vene difficili da localizzare, accedere o perforare; vene con tendenza a rompersi durante o dopo la puntura).
27. Gravidanza, allattamento, allattamento o intenzione di rimanere incinta nel corso dello studio.
28. Dimostra uno schermo di gravidanza positivo.