Valutazione della cavità uterina ed espressione genica endometriale in pazienti con carcinoma mammario trattato con tamoxifene

Il carcinoma mammario è il tumore maligno più diffuso tra le donne e circa il 13% dei pazienti con carcinoma mammario di nuova diagnosi viene diagnosticato tra i 20 e i 34 anni [1]. In questa fascia di età le donne sono al culmine della loro età riproduttiva e molte non hanno ancora completato la pianificazione familiare. Inoltre l'età al primo parto è in costante aumento nelle nazioni sviluppate [2] e più di un quarto dei parti avviene in donne di età superiore ai 35 anni. Nonostante le ripetute segnalazioni in letteratura di una prognosi peggiore nelle giovani pazienti con carcinoma mammario, i trattamenti più recenti hanno comunque migliorato l'esito tra le giovani donne e per alcuni sottotipi di malattia in fase iniziale l'esito è simile a quello delle donne anziane [3,4 ]. Questo numero crescente di sopravvissute al cancro al seno è preoccupato per i problemi di qualità della vita post-cancro, come la capacità di avere figli dopo aver completato il trattamento [5-6], quindi è fondamentale discutere la conservazione della fertilità e la capacità di concepire quando il cancro al seno viene diagnosticato [7-9].

Il trattamento per il carcinoma mammario in fase iniziale prevede la terapia locale che comprende la chirurgia e la radioterapia adiuvante, nonché terapie sistemiche tra cui la chemioterapia, la terapia biologica e la terapia ormonale. I protocolli chemioterapici per il carcinoma mammario includono diverse combinazioni di agenti alchilanti, derivati ​​del platino e taxani che sono tossici per le ovaie, distruggono le riserve follicolari primordiali, che rappresentano direttamente la riserva ovarica e possono causare infertilità e menopausa precoce [10-12].

Il citrato di tamoxifene, un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM), compete con gli estrogeni per i siti di legame nel recettore degli estrogeni (ER) nei tessuti bersaglio come il seno. Il farmaco è in uso da oltre 30 anni con un comprovato alto indice terapeutico e significativa efficacia. Il farmaco è efficace nel ridurre le recidive del cancro al seno e migliorare la sopravvivenza del paziente in tutte le fasce d'età. Il farmaco è efficace nelle giovani pazienti con carcinoma mammario in pre-menopausa [13-15]. Recentemente, è stato riportato (16) che le sopravvissute al cancro al seno che assumono tamoxifene per dieci anni hanno la metà del rischio di morire per cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni. Pertanto le nuove raccomandazioni dell'ASCO (American Society of Clinical Oncology) sono di aumentare il periodo di trattamento con tamoxifene.

Tuttavia, in questo periodo queste pazienti non possono concepire, al fine di consentire la gravidanza le pazienti dovrebbero sospendere il trattamento con tamoxifene, o con interruzione completa, oppure (un'opzione più adatta con le nuove raccomandazioni) dovrebbe essere offerta una finestra senza tamoxifene per consentire la gravidanza. Se la funzione ovarica è preservata, le donne possono tentare di ottenere una gravidanza spontanea. Nelle pazienti che soffrono di insufficienza ovarica possono essere utilizzati trattamenti post chemioterapici o embrioni (o ovociti) che sono stati conservati al momento della diagnosi durante la procedura di preservazione della fertilità.

Sono segnalate gravidanze post (e anche durante) il trattamento con tamoxifene, ma ex pazienti con carcinoma mammario ottengono un tasso di gravidanza inferiore quando eseguono il trasferimento di embrioni con embrioni congelati prima del trattamento. Le possibilità di concepire trattamenti post tamoxifene e ancora di più con trattamenti prolungati di tamoxifene non sono determinate. Questo diventa di grande importanza quando viene concesso un periodo di tempo limitato per il concepimento.

Il rischio di sviluppare il cancro dell'endometrio per le donne in post-menopausa che assumono tamoxifene è ben stabilito così come l'incidenza dell'ispessimento dell'endometrio, delle aderenze endometriali e dei polipi (17). Non ci sono dati disponibili se i cambiamenti nell'endometrio che possono essere indotti dal tamoxifene compromettano ulteriormente la capacità di concepire. Le valutazioni ecografiche dell'endometrio nelle pazienti trattate con tamoxifene sono limitate e spesso inconcludenti, principalmente a causa di reperti ecografici subendometriali che compromettono la valutazione. L'incidenza di aderenze endometriali e polipi nelle pazienti con carcinoma mammario in premenopausa trattate con tamoxifene non è nota. Tuttavia queste anomalie possono interferire con il successo del concepimento futuro.

L'endometrio umano è un tessuto dinamico che subisce cambiamenti fisiologici e clinici durante il ciclo mestruale. L'adesione dell'embrione all'endometrio è possibile solo durante un periodo di tempo molto breve, durante il quale l'endometrio acquisisce una capacità funzionale e diventa ricettivo. Questa funzionalità è un prerequisito per una gravidanza di successo.

Si presume che una ricettività uterina inadeguata sia responsabile di circa i due terzi del fallimento dell'impianto. Sebbene molti disturbi della fertilità siano stati superati da una varietà di tecniche di riproduzione assistita, l'impianto rimane il passo limitante per il successo della fecondazione in vitro.

Come accennato in precedenza, il tamoxifene può influenzare l'endometrio, tuttavia non ci sono studi sugli effetti di questi cambiamenti sulle possibilità di rimanere incinta.

Inoltre, gli effetti del tamoxifene sulla ricettività endometriale non sono stati ancora studiati. Sebbene ad oggi non sia stato identificato alcun marcatore morfologico, molecolare o istologico clinicamente rilevante in grado di indicare lo stato di ricettività endometriale. Pochi geni sono stati trovati associati all'impianto e potrebbero agire come potenziali marcatori di ricettività e possono essere utilizzati per confrontare la ricettività endometriale in pazienti precedentemente trattati con tamoxifene con la popolazione normale. La ricerca utilizzerà diversi geni che hanno dimostrato di avere un'elevata correlazione con il processo di impianto e la ricettività endometriale.

Obiettivi dello studio:

Lo scopo di questo studio multicentrico è valutare gli effetti del tamoxifene sulla cavità uterina e sulle anomalie endometriali in giovani donne in premenopausa con diagnosi di cancro al seno.

La ricerca si compone di due parti: uno studio clinico e uno studio di laboratorio.

• Nella parte clinica il nostro obiettivo è valutare l'associazione tra trattamento con tamoxifene e anomalie uterine.
• L'obiettivo dello studio di laboratorio è indagare l'effetto del trattamento con tamoxifene sul tessuto endometriale, esplorando l'aspetto molecolare della ricettività endometriale