Effetti acuti di Canagliflozin, un inibitore del co-trasportatore di sodio glucosio 2 (SGLT2) sul metabolismo osseo in volontari sani
Sfondo:
- Canagliflozin (venduto come InvokanaTM) è un nuovo medicinale per il diabete. Ma potrebbe aumentare il rischio di fratture ossee nelle persone con diabete.
Obbiettivo:
- Per vedere se Invokana ha effetti collaterali negativi sulla salute delle ossa.
Eleggibilità:
- Uomini sani di età compresa tra 18 e 45 anni.
Design:
- I partecipanti verranno selezionati con una storia medica, un esame fisico e esami del sangue. Un nutrizionista discuterà la loro storia alimentare e le esigenze dietetiche dello studio. I partecipanti riceveranno un diario alimentare per registrare ciò che mangiano e bevono in 3 giorni separati.
- I partecipanti eseguiranno un test a raggi X con scansione DEXA della salute delle ossa. I partecipanti rimarranno fermi su un tavolo mentre una piccola telecamera passa sul corpo.
- I partecipanti avranno 2 soggiorni in clinica. Saranno a distanza di 1 settimana e ciascuno durerà 6 pernottamenti a partire da domenica.
- Prima di ogni soggiorno, i partecipanti:
- Raccogli cibo ogni giorno per 7 giorni. Riceveranno colazione, pranzo, cena e spuntini. Devono mangiare solo il cibo fornito durante questi periodi.
- Raccogli la loro urina due volte.
- Durante i soggiorni i partecipanti:
- Fatti valutare da un medico e fai prelevare il sangue.
- Ogni lunedì i partecipanti:
- Saltare colazione
- Verso le 8:00 prendere una pillola placebo in un soggiorno, il farmaco oggetto dello studio nell'altro soggiorno.
- Bere 6 once di acqua ogni 2 ore per 4 ore.
- Un catetere endovenoso (IV) verrà inserito in un braccio. Il sangue verrà prelevato ogni 2 ore dalle 8:00 fino a mezzogiorno.
- Prendi il pranzo.
- Fai di nuovo gli esami del sangue alle 20:00 e a mezzanotte.
- Ripetere i giorni di test 2 5.
- Fai raccogliere l'urina.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Sfondo
Canagliflozin è un nuovo farmaco orale per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (T2DM) ed è uno dei quattro inibitori del co-trasportatore di sodio glucosio 2 (SGLT2) recentemente approvati dalla FDA, che mirano al riassorbimento renale del glucosio e offrono un promettente miglioramento dell'HbA1c. Nel processo di approvazione, il comitato consultivo della FDA ha esaminato i dati che suggeriscono che canagliflozin ha aumentato l'incidenza delle fratture. Inoltre, il farmaco ha indotto cambiamenti nel fosfato, nei marker di riassorbimento osseo, nel metabolismo dell'ormone paratiroideo (PTH) e della vitamina D che potrebbero mediare i cambiamenti avversi nell'omeostasi ossea. Per una serie di motivi, i dati sul rischio di fratture ossee sono relativamente limitati. In primo luogo, il programma di sviluppo del farmaco era incentrato principalmente sulla dimostrazione dell'efficacia e le fratture ossee erano solo uno dei numerosi endpoint di sicurezza monitorati. In secondo luogo, solo una minoranza di pazienti (circa l'1%) ha riportato fratture ossee nel corso del programma di sviluppo. Infine, sembra esserci un ritardo prima del momento in cui l'aumento del riassorbimento osseo si traduce in un aumento significativo del tasso di fratture ossee. Ipotizziamo che questa classe di farmaci causi una cascata di cambiamenti ormonali indotti da un aumento del riassorbimento del fosforo che porta a cambiamenti significativi nel metabolismo del fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23), del PTH e della vitamina D che alla fine aumentano il rischio di fratture.
Scopo
L'endpoint primario è determinare gli effetti di canagliflozin sulla salute delle ossa valutando i cambiamenti nell'area sotto la curva (AUC) di FGF23 durante le prime 24-72 ore. Gli endpoint secondari includono la valutazione di canagliflozin su altri parametri biochimici nella fase iniziale (1 settimana) della somministrazione del farmaco durante la quale ipotizziamo che verrà raggiunto un nuovo stato stazionario correlato al metabolismo osseo tra cui PTH, 1,25 vitamina D, riassorbimento tubulare del fosfato (TRP) e telopeptide carbossi-terminale (CTX).
Metodi
Uno studio pilota cross-over randomizzato, in cieco, controllato con placebo su volontari sani di età pari o superiore a 18 anni con un BMI di 20-30 kg/m2.
I pazienti saranno randomizzati a canagliflozin (300 mg una volta al giorno) o placebo per 5 giorni e saranno studiati come pazienti ricoverati (unità metabolica del Centro clinico NIH). Saranno utilizzati esami seriali del sangue e delle urine per 4 ore dopo la somministrazione giornaliera del farmaco e dopo 12 e 24 ore per valutare i cambiamenti negli endpoint pre-specificati. A ciascun soggetto verrà fornita una dieta contenente un contenuto fisso di fosfato, sodio e calcio durante lo studio, a partire da 7 giorni prima della somministrazione del farmaco (o placebo).
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
Ci rivolgiamo a uomini e donne sani di età superiore o uguale a 18 anni, comprese tutte le razze ed etnie con un BMI di 20 30 kg/m(2). Nello specifico, abbiamo definito sano il significato di: normale glicemia a digiuno ed emoglobina A1c inferiore o uguale al 6%, Hb normale, assenza di glicosuria, funzione renale normale (basata su valori normali di creatinina sierica + cistatina C), rapporto albumina:creatinina nelle urine, proteine : rapporto creatinina e GFR > 80 come calcolato dall'equazione CKD-Epi e analisi delle urine di laboratorio normali.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
Se hai uno dei seguenti problemi di salute, non puoi partecipare allo studio:
- Presenza di malattie cardiache, ipertensione arteriosa non trattata (>140/90 mm Hg), ipotensione ortostatica o ipotensione sintomatica, cancro, diabete, ipoglicemia sintomatica ricorrente e/o anamnesi di infezione ricorrente del tratto genitale o urinario, malattia della tiroide o qualsiasi altra condizione che influisce sulla salute delle ossa
- Storia passata di disturbi alimentari o disturbi psichiatrici, tra cui depressione grave, ansia o psicosi o attualmente in trattamento con farmaci per una qualsiasi di queste condizioni
- Assunzione di determinati farmaci, in particolare quelli che influenzano il metabolismo osseo (ad esempio, alte dosi di vitamina D [>1000 unità al giorno] o integratori di calcio [>800 mg al giorno], alte dosi di vitamina A [>20.000 unità al giorno], antiacidi che legano il fosfato, calcitonina, calcitriolo , ormone della crescita o qualsiasi farmaco antiepilettico per qualsiasi motivo, inclusi acido valproico, lamotrigina), alcuni farmaci per l'ipertensione (diuretici), steroidi inclusi inalatori, farmaci dimagranti/dimagranti o qualsiasi altro farmaco a discrezione del preside ricercatore e/o gruppo di studio
- Hanno iniziato, aumentato o diminuito gli integratori di calcio [> 400 mg al giorno] o vitamina D [> 1000 unità al giorno] entro 2 settimane dallo studio
- Dipendenza o uso regolare di alcol (>2 drink al giorno), tabacco (fumo o masticazione), anfetamine, cocaina, eroina o marijuana negli ultimi 6 mesi
I volontari saranno esclusi se hanno concentrazioni ematiche anormali di
- livello di fosfato inorganico (minore o uguale a 2,5 mg/dl o maggiore o uguale a 4,8 mg/dl),
- ormone paratiroideo (PTH) (inferiore o uguale a 60 pg/ml),
- creatinina (inferiore o uguale a 1,5 mg/dl) o eGFR (< 80 ml/min/1,73 mq),
- glicemia a digiuno (superiore o uguale a 100 mg/dl),
- emoglobina (inferiore o uguale a 11 g/dl),
- test di funzionalità epatica (più del doppio del normale),
- testosterone (inferiore o uguale a 260 ng/dl)
- Partecipazione a un programma di esercizi vigorosi (>3 ore/giorno di attività vigorosa)
- Consumare più di 300 mg/giorno di caffeina (circa due o tre porzioni da 8 once fluide)
- Avere rigorose preoccupazioni dietetiche (ad esempio, dieta vegana o kosher, allergie alimentari multiple)
- Non può impegnarsi nell'esperienza di ricerca presso il Centro di ricerca clinica come richiesto dalla tempistica dello studio
- Ha avuto una precedente reazione di ipersensibilità a canagliflozin (incluso ma non limitato a eruzione cutanea, chiazze rosse in rilievo sulla pelle (orticaria), gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e della gola che possono causare difficoltà nella respirazione o nella deglutizione).
- Test di gravidanza sulle urine positivo e/o pianificazione di una gravidanza durante il corso dello studio.
- Non sei disposto a utilizzare metodi contraccettivi efficaci per la durata dello studio (ormonali o di barriera.
- Cicli mestruali irregolari
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Altro
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Ingresso 1 o 2
Canagliflozin
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Canagliflozin è un nuovo farmaco orale per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (T2DM) ed è uno dei due inibitori del co-trasportatore di glucosio sodico 2 (SGLT2) recentemente approvati dalla FDA, che mirano al riassorbimento renale del glucosio e offrono un promettente miglioramento dell'HbA1C.
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Comparatore placebo: Ingresso 2 o 1
Placebo
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Placebo
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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AUC di FGF23
Lasso di tempo: Prime 24-72 ore
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In questo studio, il nostro endpoint primario è l'area sotto la curva (AUC) per FGF23 per le 24-72 ore dal primo giorno di somministrazione di canagliflozin.
L'ipotesi nulla è che non ci sarà alcun cambiamento nell'AUC media di 24-72 ore di FGF23 dopo il trattamento rispetto al valore basale medio.
Riconosciamo che l'entità e il corso temporale dei cambiamenti (se presenti) in FGF23 sono totalmente sconosciuti.
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Prime 24-72 ore
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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FGF23 picco o AUC
Lasso di tempo: 12 ore
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Abbiamo scelto l'AUC di 24-72 ore come nostra migliore previsione basata su dati precedenti limitati su questo argomento.
Pertanto, includeremo altre misurazioni di FGF23, vale a dire il picco di 12 ore e l'AUC di 12 ore per FGF23 per analizzare i possibili cambiamenti che si verificano prima delle 24 ore.
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12 ore
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Riassorbimento transtubulare di fosfato
Lasso di tempo: 12 ore
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Il trasporto renale del fosfato è una complessa interazione tra il fosfato filtrato liberamente dal glomerulo, il riassorbimento del fosfato da parte dei trasportatori dell'orletto a spazzola nel tubulo renale prossimale, i livelli sierici di fosfato e la regolazione ormonale.
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12 ore
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PTH
Lasso di tempo: 12 ore
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Ci proponiamo di esplorare se la riduzione postulata di 1,25 di vitamina D porta a un iperparatiroidismo secondario che porta a effetti dannosi sull'osso.
Speriamo di definire ulteriormente questa relazione studiando la tempistica e l'entità dei cambiamenti nel PTH in questo studio a breve termine.
Il precedente studio di Rosenstock et al. 43 potrebbe aver dimostrato un aumento iniziale del PTH che è tornato a un nuovo valore di riferimento (dati non disponibili), ma va notato che (1) l'analisi presentata è dati medi e quindi alcuni individui probabilmente hanno numeri superiori alla media, e (2) piccoli cambiamenti nel PTH basale possono avere cambiamenti importanti nell'omeostasi ossea nel tempo.
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12 ore
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1, 25 vitamina D
Lasso di tempo: 12 ore
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Studi in vivo e in vitro hanno dimostrato che l'FGF23 è un potente regolatore della 1-idrossilasi, causando rapide riduzioni della 1,25 vitamina D66,74,75.
Shimata et al. 66 hanno dimostrato nei ratti che una singola iniezione di FGF23 ha causato una rapida diminuzione dei livelli di vitamina D di 1,25 entro 3 ore, prima di qualsiasi variazione di fosfato (9 ore) o PTH (nessuna variazione).
Pertanto, intendiamo definire l'estensione e il corso temporale del cambiamento nella vitamina D 1,25 negli esseri umani mediante l'inibizione di SGLT2.
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12 ore
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Kelly B Roszko, M.D., National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 140195
- 14-DK-0195
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