Prova di CUDC-907 in bambini e giovani adulti con tumori solidi recidivanti o refrattari, tumori del sistema nervoso centrale o linfomi

Criterio di inclusione:

• Età> 1 anni e ≤ 21 anni al momento dell'iscrizione.
• Karnofsky performance status ≥ 50% per pazienti di età ≥16 anni e Lansky ≥ 50% per pazienti di età <16 anni (vedere Appendice A)
• Requisito diagnostico
• Per le Parti A e B, i partecipanti devono avere una malattia valutabile o misurabile (vedere Sezione 11).
• Per la Parte A, i partecipanti devono avere tumori solidi confermati istologicamente, tumori del sistema nervoso centrale o linfomi basati su biopsia o intervento chirurgico alla diagnosi iniziale e/o recidiva/progressione. L'unica eccezione alla conferma istologica è per i tumori pediatrici che vengono diagnosticati di routine esclusivamente mediante criteri di imaging clinico standard: glioma pontino intrinseco diffuso e glioma del percorso ottico.

• Per la Parte B, i partecipanti devono avere una delle seguenti diagnosi istologicamente confermate:

  • Neuroblastoma con evidenza di positività Mycn/Myc basata su uno dei seguenti:

    • Amplificazione MYCN (amplificazione > 4 copie) dal laboratorio di riferimento COG o altro laboratorio certificato CLIA; o
    • Espressione della proteina Mycn > 1+ secondo il test convalidato nel laboratorio di patologia clinica del Children's Hospital di Los Angeles (CHLA); o
    • Espressione di Myc > 1+ secondo il test convalidato nel laboratorio di patologia clinica CHLA.

  • Una delle seguenti diagnosi di linfoma a cellule B mature:

    • Linfoma diffuso a grandi cellule B
    • Linfoma di Burkitt
• I partecipanti devono avere una malattia recidivante o refrattaria e per la quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali ad eccezione della funzione d'organo come indicato nella Sezione 3.1.6). I pazienti devono soddisfare i seguenti periodi minimi di interruzione prima dell'arruolamento:
• Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni per nitrosourea o mitomicina C).

• Radioterapia:

  • Almeno 14 giorni dopo XRT palliativo locale (piccolo porto);
  • Devono essere trascorsi almeno 90 giorni dopo un precedente trauma cranico, XRT craniospinale o se >50% di radiazione del bacino;
  • Almeno 42 devono essere trascorsi se altre radiazioni BM sostanziali;
  • Devono essere trascorsi almeno 42 giorni dall'ultima terapia con MIBG o altra terapia con radionuclidi.
• Terapia biologica con piccole molecole: almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti con eventi avversi noti che si verificano oltre i 7 giorni, questa durata deve essere estesa oltre il tempo in cui è noto che si verificano eventi avversi. Se è richiesta una durata estesa, questa dovrebbe essere discussa e approvata dal presidente dello studio.
• Anticorpo monoclonale: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di anitbody
• Fattori di crescita mieloidi: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. Neulasta) o 7 giorni dopo il fattore di crescita ad azione rapida.
• Infusione di cellule staminali o terapie cellulari: il paziente non deve avere evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite e devono essere trascorsi almeno 42 giorni dal trapianto, dall'infusione di cellule staminali o dalla terapia cellulare.
• Chirurgia maggiore: almeno 3 settimane dalla precedente procedura di chirurgia maggiore. Nota: la biopsia e il posizionamento/rimozione della linea centrale non sono considerati importanti.
• Inibitori di PI3K e HDAC: il paziente non deve aver ricevuto una precedente terapia con CUDC-907. È consentito un precedente trattamento con inibitori individuali di PI3K o HDAC. I pazienti non devono aver ricevuto la terapia con la combinazione di PI3K e inibitori HDAC.
• I partecipanti devono avere una normale funzione d'organo come definito di seguito.

• Funzione del midollo osseo:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/uL
  • Piastrine ≥75.000/uL e trasfusione indipendente, definito come non aver ricevuto una trasfusione di piastrine per almeno 5 giorni prima dell'emocromo che documenta l'idoneità.

• Funzione epatica:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma per l'età
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L Ai fini di questo studio, l'ULN per ALT è 45 U/L
  • Albumina sierica > 2 g/dL

• Funzione renale:

  --A creatinina sierica basata su età/sesso come segue: Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschio Femmina

  1. a < 2 anni 0,6 0,6
  2. a < 6 anni 0,8 0,8

  da 6 a < 10 anni 1 1 da 10 a < 13 anni 1,2 1,2 da 13 a < 16 anni 1,5 1,4

  ≥ 16 anni 1,7 1,4 OPPURE

  -- Clearance della creatinina ≥ 70 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.

• Funzionalità cardiaca adeguata: QTc < 480 msec
• Funzione gastrointestinale adeguata: diarrea < grado 2 secondo CTCAE versione 4
• Funzione metabolica adeguata: glicemia a digiuno < grado 2 (< 160 mg/dL o < 8,9 mmol/L) senza l'uso di agenti antiiperglicemici.
• Ulteriori requisiti specifici dell'agente
• I pazienti devono essere in grado di deglutire capsule intatte o mini-compresse senza masticare.
• Per limitare le deviazioni di dose dovute all'arrotondamento, i pazienti devono avere una superficie corporea di almeno 0,5 m2
• Per i pazienti con tumori del SNC (primitivi o metastatici), qualsiasi deficit neurologico al basale (comprese le convulsioni) deve essere stabile per almeno una settimana prima dell'arruolamento nello studio.
• Capacità di comprensione e/o disponibilità del paziente (o genitore o legale rappresentante, se minorenne) a fornire il consenso informato, utilizzando una procedura di consenso informato istituzionalmente approvata.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono ricevere nessuno dei seguenti farmaci concomitanti:
• Dosi farmacologiche di corticosteroidi sistemici a meno che non si tratti di malattia metastatica o primaria del SNC. Per i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale o tumori primari che ricevono corticosteroidi, devono assumere una dose stabile o decrescente nei 7 giorni precedenti la registrazione e soddisfare i criteri.
• Per tutti i pazienti è accettabile la somministrazione di steroidi sostitutivi fisiologici sistemici, corticosteroidi topici e/o inalatori.
• Farmaci antinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali ed eparine terapeutiche.
• I partecipanti in gravidanza non verranno inseriti in questo studio dato che gli effetti di CUDC-907 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti.
• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con CUDC-907, le madri che allattano non sono idonee.
• I partecipanti in età fertile o potenzialmente paterna devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (controllo delle nascite ormonale; dispositivo intrauterino; metodo a doppia barriera; o astinenza totale) durante la loro partecipazione, inclusi fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di CUDC-907.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a CUDC-907.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. Si noti che i pazienti che hanno avuto un precedente trapianto allogenico devono sottoporsi al test CMV PCR durante lo screening. Uno screening positivo sarebbe la prova di un'infezione attiva e renderebbe il paziente non idoneo.
• Pazienti con una storia nota di HIV, epatite B e/o epatite C (test non richiesti come parte dello screening).
• Pazienti con una storia nota di diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2.
• Pazienti con malattie o disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento di CUDC-907, come ostruzione intestinale o malattia infiammatoria intestinale.