Испытание CUDC-907 у детей и молодых людей с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, опухолями ЦНС или лимфомой

Критерии включения:

• Возраст > 1 года и ≤ 21 года на момент регистрации.
• Общий статус по Карновски ≥ 50 % для пациентов в возрасте ≥ 16 лет и по Лански ≥ 50 % для пациентов в возрасте до 16 лет (см. Приложение A)
• Требование диагностики
• Для частей A и B у участников должно быть заболевание, поддающееся оценке или измерению (см. Раздел 11).
• Для части A участники должны иметь гистологически подтвержденные солидные опухоли, опухоли ЦНС или лимфому на основании биопсии или хирургического вмешательства при первоначальном диагнозе и/или рецидиве/прогрессировании. Единственным исключением для гистологического подтверждения являются детские опухоли, которые обычно диагностируются исключительно с помощью стандартных критериев клинической визуализации: диффузная внутренняя глиома моста и глиома зрительного пути.

• Для части B участники должны иметь один из следующих гистологически подтвержденных диагнозов:

  • Нейробластома с признаками Mycn/Myc-позитивности на основании любого из следующего:

    • Амплификация MYCN (амплификация > 4 копий) из референс-лаборатории COG или другой лаборатории, сертифицированной CLIA; или
    • Экспрессия белка Mycn > 1+ в соответствии с валидированным анализом в лаборатории клинической патологии Детской больницы Лос-Анджелеса (CHLA); или
    • Экспрессия Myc > 1+ в соответствии с валидированным анализом в лаборатории клинической патологии CHLA.

  • Один из следующих диагнозов зрелой В-клеточной лимфомы:

    • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
    • лимфома Беркитта
• У участников должно быть рецидивирующее или рефрактерное заболевание, для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или уже не эффективны.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии, за исключением функции органов, как указано в разделе 3.1.6). Перед включением в исследование пациенты должны соответствовать следующим минимальным периодам вымывания:
• Миелосупрессивная химиотерапия: не менее 14 дней после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня для нитромочевины или митомицина С).

• Лучевая терапия:

  • Не менее 14 дней после местной паллиативной ЛТ (малый порт);
  • Должно пройти не менее 90 дней после предшествующей ЧМТ, краниоспинальной рентгенографии или облучения таза >50%;
  • Должно пройти не менее 42 лет, если имеется другое существенное излучение БМ;
  • С момента последней MIBG или другой радионуклидной терапии должно пройти не менее 42 дней.
• Низкомолекулярная биологическая терапия: не менее 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов с известными нежелательными явлениями, происходящими более 7 дней, эта продолжительность должна быть продлена за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Если требуется увеличение продолжительности, это должно быть обсуждено и одобрено научным руководителем.
• Моноклональное антитело: по крайней мере через 21 день после последней дозы антитела
• Миелоидные факторы роста: не менее чем через 14 дней после введения последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или через 7 дней после короткодействующего фактора роста.
• Инфузия стволовых клеток или клеточная терапия: у пациента не должно быть признаков реакции «трансплантат против хозяина», и должно пройти не менее 42 дней после трансплантации, инфузии стволовых клеток или клеточной терапии.
• Обширная хирургия: не менее 3 недель после предшествующей серьезной хирургической процедуры. Примечание. Биопсия и установка/удаление центральной линии не считаются серьезными.
• Ингибиторы PI3K и HDAC: пациент не должен ранее получать терапию CUDC-907. Допускается предварительное лечение отдельными ингибиторами PI3K или HDAC. Пациенты не должны получать терапию комбинацией ингибиторов PI3K и HDAC.
• Участники должны иметь нормальную функцию органов, как определено ниже.

• Функция костного мозга:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  • Тромбоциты ≥75 000/мкл и независимые от трансфузий, определяемые как отсутствие переливания тромбоцитов в течение по крайней мере 5 дней до общего анализа крови, подтверждающего соответствие требованиям.

• Функция печени:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница возрастной нормы
  • АЛТ (SGPT) ≤ 135 ЕД/л Для целей данного исследования ВГН для АЛТ составляет 45 ЕД/л.
  • Сывороточный альбумин > 2 г/дл

• Почечная функция:

  -- Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом: Возраст Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл) Мужчины Женщины

  1. до < 2 лет 0,6 0,6
  2. до < 6 лет 0,8 0,8

  от 6 до < 10 лет 1 1 от 10 до < 13 лет 1,2 1,2 от 13 до < 16 лет 1,5 1,4

  ≥ 16 лет 1,7 1,4 ИЛИ

  -- Клиренс креатинина ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.

• Адекватная сердечная функция: QTc < 480 мс
• Адекватная функция ЖКТ: диарея <2 степени по CTCAE версии 4
• Адекватная метаболическая функция: уровень глюкозы натощак <2 степени (<160 мг/дл или <8,9 ммоль/л) без применения сахароснижающих средств.
• Дополнительные требования для конкретных агентов
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые капсулы или мини-таблетки, не разжевывая.
• Чтобы ограничить отклонения дозы из-за округления, площадь поверхности тела пациентов должна быть не менее 0,5 м2.
• Для пациентов с опухолями ЦНС (первичными или метастатическими) любой исходный неврологический дефицит (включая судороги) должен быть стабильным в течение как минимум одной недели до включения в исследование.
• Способность понять и/или готовность пациента (или родителя или законного представителя, если он несовершеннолетний) дать информированное согласие, используя утвержденную учреждением процедуру информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны получать какие-либо из следующих сопутствующих препаратов:
• Фармакологические дозы системных кортикостероидов, за исключением метастазов в ЦНС или первичного заболевания. Для пациентов с метастатическими или первичными опухолями ЦНС, получающих кортикостероиды, они должны получать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение 7 дней до регистрации и соответствовать критериям.
• Для всех пациентов приемлем прием системных физиологических заместительных стероидов, топических и/или ингаляционных кортикостероидов.
• Нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и лечебные гепарины.
• Беременные участники не будут включены в это исследование, поскольку влияние CUDC-907 на развивающийся человеческий плод неизвестно.
• Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CUDC-907, кормящие матери не подходят.
• Участники детородного или отцовского потенциала должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональные противозачаточные средства, внутриматочные спирали, метод двойного барьера или полное воздержание) на протяжении всего своего участия, в том числе в течение 30 дней после последней дозы CUDC-907.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными CUDC-907 по химическому или биологическому составу.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Обратите внимание, что пациенты, перенесшие ранее аллогенную трансплантацию, должны пройти ПЦР-тестирование ЦМВ во время скрининга. Положительный результат скрининга свидетельствует об активной инфекции и делает пациента неприемлемым.
• Пациенты с известным анамнезом ВИЧ, гепатита В и/или гепатита С (тестирование не требуется в рамках скрининга).
• Пациенты с известным анамнезом сахарного диабета 1 или 2 типа.
• Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями или расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию CUDC-907, такими как непроходимость кишечника или воспалительное заболевание кишечника.