Studie zu CUDC-907 bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, ZNS-Tumoren oder Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Alter > 1 Jahr und ≤ 21 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Karnofsky Performance Status ≥ 50 % für Patienten ≥ 16 Jahre und Lansky ≥ 50 % für Patienten < 16 Jahre (siehe Anhang A)
• Diagnosepflicht
• Für die Teile A und B müssen die Teilnehmer eine auswertbare oder messbare Krankheit haben (siehe Abschnitt 11).
• Für Teil A müssen die Teilnehmer histologisch bestätigte solide Tumore, ZNS-Tumoren oder Lymphome haben, basierend auf Biopsie oder Operation bei Erstdiagnose und/oder Rückfall/Progression. Die einzige Ausnahme von der histologischen Bestätigung sind pädiatrische Tumoren, die routinemäßig ausschließlich anhand von Standardkriterien der klinischen Bildgebung diagnostiziert werden: diffuses intrinsisches Pontin-Gliom und Sehbahngliom.

• Für Teil B müssen die Teilnehmer eine der folgenden Diagnosen histologisch bestätigt haben:

  • Neuroblastom mit Hinweis auf Mycn/Myc-Positivität basierend auf einem der folgenden Faktoren:

    • MYCN-Amplifikation (> 4-Kopien-Amplifikation) vom COG-Referenzlabor oder einem anderen CLIA-zertifizierten Labor; oder
    • Mycn-Proteinexpression > 1+ gemäß validiertem Assay im Clinical Pathology Laboratory des Children's Hospital Los Angeles (CHLA); oder
    • Myc-Expression > 1+ gemäß validiertem Assay im CHLA Clinical Pathology Laboratory.

  • Eine der folgenden Diagnosen eines reifen B-Zell-Lymphoms:

    • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
    • Burkitt-Lymphom
• Die Teilnehmer müssen an einer Krankheit leiden, die rezidiviert oder refraktär ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben, mit Ausnahme der Organfunktion, wie in Abschnitt 3.1.6 angegeben). Patienten müssen vor der Aufnahme die folgenden Mindestauswaschzeiten einhalten:
• Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C).

• Strahlentherapie:

  • Mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port);
  • Mindestens 90 Tage müssen vergangen sein nach vorherigem SHT, kraniospinaler XRT oder wenn >50 % Bestrahlung des Beckens;
  • Mindestens 42 müssen verstrichen sein, wenn andere erhebliche BM-Strahlung;
  • Seit der letzten MIBG oder anderen Radionuklidtherapie müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
• Therapie mit niedermolekularen Biologika: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums. Bei Wirkstoffen mit bekannten Nebenwirkungen, die länger als 7 Tage auftreten, muss diese Dauer über die Zeit hinaus verlängert werden, in der das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Wenn eine Verlängerung der Dauer erforderlich ist, sollte dies mit der Studienleitung besprochen und genehmigt werden.
• Monoklonaler Antikörper: Mindestens 21 Tage nach der letzten Antikörperdosis
• Myeloische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage nach kurzwirksamem Wachstumsfaktor.
• Stammzellinfusion oder Zelltherapien: Der Patient darf keine Anzeichen einer Graft-versus-Host-Reaktion aufweisen und mindestens 42 Tage nach der Transplantation, Stammzellinfusion oder Zelltherapie müssen vergangen sein.
• Größere Operation: Mindestens 3 Wochen nach vorherigem größeren chirurgischen Eingriff. Hinweis: Die Biopsie und die Platzierung/Entfernung der Zentrallinie gelten nicht als schwerwiegend.
• PI3K- und HDAC-Inhibitoren: Der Patient darf zuvor keine CUDC-907-Therapie erhalten haben. Eine Vorbehandlung mit individuellen PI3K- oder HDAC-Hemmern ist erlaubt. Die Patienten dürfen keine Therapie mit der Kombination aus PI3K- und HDAC-Inhibitoren erhalten haben.
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organfunktion haben, wie unten definiert.

• Funktion des Knochenmarks:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥75.000/uL und transfusionsunabhängig, definiert als keine Blutplättchentransfusion für mindestens 5 Tage vor CBC, der die Eignung dokumentiert.

• Leberfunktion:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Altersnormalwerts
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/l Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für ALT 45 U/l
  • Serumalbumin > 2 g/dl

• Nierenfunktion:

  --Ein Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt: Alter Maximum Serumkreatinin (mg/dl) Männlich Weiblich

  1. bis < 2 Jahre 0,6 0,6
  2. bis < 6 Jahre 0,8 0,8

  6 bis < 10 Jahre 1 1 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4

  ≥ 16 Jahre 1,7 1,4 ODER

  - Kreatinin-Clearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.

• Angemessene Herzfunktion: QTc < 480 ms
• Angemessene GI-Funktion: Durchfall < Grad 2 nach CTCAE Version 4
• Angemessene Stoffwechselfunktion: Nüchternglukose < Grad 2 (< 160 mg/dl oder < 8,9 mmol/l) ohne die Verwendung von Antihyperglykämika.
• Zusätzliche agentenspezifische Anforderungen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, entweder ganze Kapseln oder Mini-Tabs ohne Kauen zu schlucken.
• Um rundungsbedingte Dosisabweichungen zu begrenzen, müssen die Patienten eine Körperoberfläche von mindestens 0,5 m2 haben
• Bei Patienten mit ZNS-Tumoren (primär oder metastasierend) müssen alle neurologischen Ausgangsdefizite (einschließlich Krampfanfälle) mindestens eine Woche vor der Aufnahme in die Studie stabil sein.
• Fähigkeit zu verstehen und/oder die Bereitschaft des Patienten (oder Elternteils oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls minderjährig), eine informierte Einwilligung unter Verwendung eines institutionell genehmigten Verfahrens der informierten Einwilligung zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen keine der folgenden Begleitmedikationen erhalten:
• Pharmakologische Dosen von systemischen Kortikosteroiden, außer bei ZNS-Metastasen oder Primärerkrankungen. Patienten mit ZNS-Metastasen oder Primärtumoren, die Kortikosteroide erhalten, sollten in den 7 Tagen vor der Registrierung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten und die Kriterien erfüllen.
• Für alle Patienten ist der Erhalt von systemischen physiologischen Ersatzsteroiden, topischen und/oder inhalativen Kortikosteroiden akzeptabel.
• Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, orale Antikoagulanzien und therapeutische Heparine.
• Schwangere Teilnehmerinnen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da die Auswirkungen von CUDC-907 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind.
• Da nach der Behandlung der Mutter mit CUDC-907 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sind stillende Mütter nicht berechtigt.
• Teilnehmer im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen zustimmen, während ihrer gesamten Teilnahme, einschließlich bis 30 Tage nach der letzten Dosis von CUDC-907, eine angemessene Verhütung (hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode oder vollständige Abstinenz) anzuwenden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie CUDC-907 zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Beachten Sie, dass bei Patienten, die zuvor eine allogene Transplantation hatten, während des Screenings CMV-PCR-Tests durchgeführt werden müssen. Ein positives Screening wäre ein Hinweis auf eine aktive Infektion und würde den Patienten ungeeignet machen.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von HIV, Hepatitis B und/oder Hepatitis C (kein Test als Teil des Screenings erforderlich).
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mellitus.
• Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen oder -Störungen, die die Aufnahme von CUDC-907 beeinträchtigen könnten, wie z. B. Darmverschluss oder entzündliche Darmerkrankungen.