Vaccino peptidico H3.3K27M con nivolumab per bambini con DIPG di nuova diagnosi e altri gliomi

Criterio di inclusione:

• Strato A:

  • Bambini di nuova diagnosi (3-21 anni) affetti da DIPG positivi per la mutazione H3.3K27M (test positivi nel laboratorio CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)) sottoposti a radioterapia standard.

• Strato B:

  • Bambini di nuova diagnosi (3-21 anni) con diagnosi di glioma diverso da DIPG che sono positivi per la mutazione H3.3K27M (test positivo nel laboratorio CLIA) inclusi gliomi del midollo spinale che sono stati sottoposti a radioterapia standard.

• Strato C:

  • Bambini di nuova diagnosi di età compresa tra 3 e 21 anni con diagnosi di DIPG o glioma della linea mediana diverso da DIPG (esclusi gliomi primari del midollo spinale) che sono positivi per la mutazione H3.3K27M (necessari test positivi da un CLIA o laboratorio equivalente), che sono stati sottoposti a radioterapia.

Agli strati A, B e C si applicano i seguenti criteri di ammissibilità:

• Il paziente deve risultare positivo per HLA-A*02:01 (è richiesto un test positivo da un CLIA o un laboratorio equivalente; solo il sottotipo HLA A*02:01 è idoneo; altri sottotipi sono esclusi)
• Il paziente deve essere privo di steroidi sistemici o assumere una dose stabile di desametasone o equivalente (massimo 0,1 mg/kg/giorno; massimo 4 mg/giorno) al momento dell'arruolamento.
• I pazienti non devono aver ricevuto alcuna precedente chemioterapia, immunoterapia o trapianto di midollo osseo per il trattamento del loro tumore. È consentito l'uso precedente di temozolomide durante la radioterapia al massimo del dosaggio pediatrico standard (definito come 90 mg/m^2/dose ininterrottamente durante la radioterapia per 42 giorni) o desametasone.

• I pazienti devono essere stati sottoposti a radioterapia e intervento chirurgico come parte del loro standard di cura.

  • Strato A: la radioterapia deve essere iniziata entro 4 settimane dalla diagnosi mediante imaging o intervento chirurgico, a seconda di quale sia il momento successivo.
  • Strato B: per i soggetti sottoposti a intervento chirurgico per resezione più estesa, la radioterapia deve essere iniziata entro 4-6 settimane dall'intervento.
  • Strato C: la radioterapia deve essere iniziata entro 4 settimane dalla diagnosi mediante imaging o intervento chirurgico, a seconda di quale sia il momento successivo. Per i soggetti sottoposti a intervento chirurgico per resezione più estesa, la radioterapia dovrebbe essere iniziata entro 4-6 settimane dall'intervento.
• Karnofsky ≥ 50 per pazienti di età ≥ 16 anni e Lansky ≥ 50 per pazienti di età < 16 anni (vedere Appendice A). I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
• Il paziente deve avere un'adeguata funzione d'organo definita come

Adeguata funzione del midollo osseo Definita come:

• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 e
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).

Funzionalità renale adeguata Definita come:

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (GFR) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 o
• Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschi Femmine da 3 a < 6 anni 0,8 0,8 da 6 a < 10 anni 1 1 da 10 a < 13 anni 1,2 1,2 da 13 a < 16 anni 1,5 1,4 Formula di Schwartz per stimare la velocità di filtrazione glomerulare utilizzando i dati relativi alla statura e alla lunghezza del bambino pubblicati dal Center for Disease Control (CDC).

Funzionalità epatica adeguata Definita come:

• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età e
• transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 110 U/L e
• Albumina sierica ≥ 2 g/dL.

Adeguata funzione pancreatica Definita come:

• Lipasi sierica ≤ ULN al basale.

Adeguata funzione polmonare Definita come:

• Nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio dovuta a insufficienza polmonare e una pulsossimetria > 92% mentre si respira aria ambiente.

Adeguata funzione neurologica Definita come:

• I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se il disturbo convulsivo è ben controllato.
• Gli effetti del vaccino H3.3K27M e di nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata. Metodi adeguati includono: metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; o astinenza prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. I maschi trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio e per la durata della partecipazione allo studio.
• Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo. Il consenso sarà ottenuto quando appropriato in base all'età dei soggetti.

Criteri di esclusione:

• Droghe sperimentali

  • I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
  • Trattamento precedente con un altro farmaco sperimentale.

• Agenti antitumorali

  • I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
  • Precedente trattamento con altri agenti antitumorali.
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dal primo trattamento.
• Pazienti con evidenza di malattia disseminata o leptomeningea.
• I pazienti con un disturbo noto che colpisce il loro sistema immunitario, come l'HIV o l'epatite B o C, o un disturbo autoimmune che richiede una terapia sistemica citotossica o immunosoppressiva non sono ammissibili. Nota: i pazienti che stanno attualmente utilizzando steroidi per via inalatoria, intranasale, oculare, topica o altri steroidi non orali o non IV non sono necessariamente esclusi dallo studio ma devono essere discussi con il presidente dello studio.
• I pazienti con ipotiroidismo di grado ≥ 2 dovuto a storia di autoimmunità non sono eleggibili. (Nota: l'ipotiroidismo dovuto a precedente irradiazione o tiroidectomia non influirà sull'idoneità).
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi o di midollo osseo non sono idonei.
• Pazienti con infezione incontrollata.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'inizio della terapia (come clinicamente indicato).