H3.3K27M-Peptid-Impfstoff mit Nivolumab für Kinder mit neu diagnostiziertem DIPG und anderen Gliomen

Einschlusskriterien:

• Schicht A:

  • Neu diagnostizierte Kinder (3-21 Jahre) mit DIPG, die positiv für die H3.3K27M-Mutation sind (positive Tests im CLIA-Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments)), die sich einer Standard-Strahlentherapie unterzogen haben.

• Schicht B:

  • Neu diagnostizierte Kinder (3-21 Jahre) mit der Diagnose eines anderen Glioms als DIPG, die positiv für die H3.3K27M-Mutation sind (positive Tests im CLIA-Labor), einschließlich Rückenmarksgliome, die einer standardmäßigen Strahlentherapie unterzogen wurden.

• Schicht C:

  • Neu diagnostizierte Kinder im Alter von 3 bis 21 Jahren mit der Diagnose DIPG oder eines anderen Mittellinienglioms als DIPG (ausgenommen primäre Rückenmarksgliome), die positiv für die H3.3K27M-Mutation sind (positive Tests von einem CLIA oder einem gleichwertigen Labor erforderlich), die sich einer Standarduntersuchung unterzogen haben Strahlentherapie.

Für die Schichten A, B und C gelten die folgenden Förderkriterien:

• Der Patient muss positiv auf HLA-A*02:01 getestet werden (ein positiver Test eines CLIA- oder gleichwertigen Labors ist erforderlich; nur der Subtyp HLA A*02:01 ist zulässig; andere Subtypen sind ausgeschlossen)
• Der Patient muss zum Zeitpunkt der Aufnahme entweder keine systemischen Steroide oder eine stabile Dosis Dexamethason oder Äquivalent (max. 0,1 mg/kg/Tag; maximal 4 mg/Tag) einnehmen.
• Die Patienten dürfen keine vorherige Chemotherapie, Immuntherapie oder Knochenmarktransplantation zur Behandlung ihres Tumors erhalten haben. Die vorherige Anwendung von Temozolomid während der Bestrahlung mit maximal der pädiatrischen Standarddosis (definiert als 90 mg/m^2/Dosis kontinuierlich während der Strahlentherapie für 42 Tage) oder Dexamethason ist erlaubt.

• Die Patienten müssen sich im Rahmen ihrer Standardbehandlung einer Strahlentherapie und einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben.

  • Stratum A: Die Strahlentherapie muss innerhalb von 4 Wochen nach der Diagnose durch Bildgebung oder Operation begonnen haben, je nachdem, was später eintritt.
  • Stratum B: Bei Personen, die sich einer Operation für eine umfangreichere Resektion unterziehen, sollte die Strahlentherapie innerhalb von 4-6 Wochen nach der Operation begonnen werden.
  • Stratum C: Die Strahlentherapie muss innerhalb von 4 Wochen nach der Diagnose durch Bildgebung oder Operation begonnen haben, je nachdem, was später eintritt. Bei Patienten, die sich einer ausgedehnteren Resektion unterziehen, sollte die Strahlentherapie innerhalb von 4-6 Wochen nach der Operation begonnen werden.
• Karnofsky ≥ 50 für Patienten ≥ 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Patienten < 16 Jahre (siehe Anhang A). Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.
• Der Patient muss eine ausreichende Organfunktion haben, definiert als

Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3 und
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme).

Angemessene Nierenfunktion definiert als:

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 bzw
• Ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dL) Männlich Weiblich 3 bis < 6 Jahre 0,8 0,8 6 bis < 10 Jahre 1 1 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4 Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR unter Verwendung von Daten zu Länge und Statur von Kindern, die vom Center for Disease Control (CDC) veröffentlicht wurden.

Angemessene Leberfunktion definiert als:

• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für Alter und
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)/ Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 110 U/l und
• Serumalbumin ≥ 2 g/dl.

Angemessene Pankreasfunktion definiert als:

• Serumlipase ≤ ULN zu Studienbeginn.

Angemessene Lungenfunktion definiert als:

• Keine Anzeichen von Ruhedyspnoe, keine Belastungsunverträglichkeit aufgrund von Lungeninsuffizienz und eine Pulsoximetrie von > 92 % beim Atmen von Raumluft.

Angemessene neurologische Funktion definiert als:

• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfallsleiden gut unter Kontrolle sind.
• Die Auswirkungen des H3.3K27M-Impfstoffs und Nivolumabs auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Angemessene Methoden umfassen: hormonelle oder Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung; oder Abstinenz vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen. Die Zustimmung wird gegebenenfalls basierend auf dem Alter der Probanden eingeholt.

Ausschlusskriterien:

• Prüfpräparate

  • Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Vorbehandlung mit einem anderen Prüfpräparat.

• Anti-Krebs-Mittel

  • Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet.
  • Vorbehandlung mit anderen Antikrebsmitteln.
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Behandlung einen Lebend-/attenuierten Impfstoff erhalten haben.
• Patienten mit Anzeichen einer disseminierten oder leptomeningealen Erkrankung.
• Patienten mit einer bekannten Erkrankung, die ihr Immunsystem beeinträchtigt, wie HIV oder Hepatitis B oder C, oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordert, sind nicht teilnahmeberechtigt. Hinweis: Patienten, die derzeit inhalative, intranasale, okulare, topische oder andere nicht-orale oder nicht-intravenöse Steroide anwenden, sind nicht unbedingt von der Studie ausgeschlossen, müssen aber mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Patienten mit einer Hypothyreose ≥ Grad 2 aufgrund einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt. (Hinweis: Hypothyreose aufgrund einer früheren Bestrahlung oder Thyreoidektomie hat keinen Einfluss auf die Eignung).
• Patienten, die zuvor eine solide Organ- oder Knochenmarktransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit unkontrollierter Infektion.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Therapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (sofern klinisch indiziert).