Vaccin peptidique H3.3K27M avec nivolumab pour les enfants atteints de DIPG et d'autres gliomes nouvellement diagnostiqués

Critère d'intégration:

• Strate A :

  • Enfants nouvellement diagnostiqués (âgés de 3 à 21 ans) atteints de DIPG qui sont positifs pour la mutation H3.3K27M (test positif dans le laboratoire Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)) qui ont subi une radiothérapie standard.

• Strate B :

  • Enfants nouvellement diagnostiqués (3-21 ans) avec un diagnostic de gliome autre que DIPG qui sont positifs pour la mutation H3.3K27M (test positif dans le laboratoire CLIA) y compris les gliomes de la moelle épinière qui ont subi une radiothérapie standard.

• Strate C :

  • Enfants nouvellement diagnostiqués âgés de 3 à 21 ans avec un diagnostic de DIPG ou de gliome de la ligne médiane autre que DIPG (à l'exclusion des gliomes primitifs de la moelle épinière) qui sont positifs pour la mutation H3.3K27M (test positif d'un CLIA ou d'un laboratoire équivalent requis), qui ont subi la norme radiothérapie.

Les critères d'éligibilité suivants s'appliquent aux strates A, B et C :

• Le patient doit être testé positif pour HLA-A*02:01 (test positif d'un CLIA ou d'un laboratoire équivalent requis ; seul le sous-type HLA A*02:01 est éligible ; les autres sous-types sont exclus)
• Le patient doit être soit sans stéroïdes systémiques, soit sous dose stable de dexaméthasone ou équivalent (max 0,1 mg/kg/jour ; maximum 4 mg/jour) au moment de l'inscription.
• Les patients ne doivent avoir reçu aucune chimiothérapie, immunothérapie ou greffe de moelle osseuse pour le traitement de leur tumeur. L'utilisation antérieure de témozolomide pendant la radiothérapie au maximum de la posologie pédiatrique standard (définie comme 90 mg/m^2/dose en continu pendant la radiothérapie pendant 42 jours) ou de dexaméthasone est autorisée.

• Les patients doivent avoir subi une radiothérapie et une intervention chirurgicale dans le cadre de leur norme de soins.

  • Strate A : La radiothérapie doit avoir commencé dans les 4 semaines suivant le diagnostic par imagerie ou chirurgie, selon la dernière éventualité.
  • Strate B : pour les sujets subissant une intervention chirurgicale pour une résection plus étendue, la radiothérapie doit être débutée dans les 4 à 6 semaines suivant l'intervention chirurgicale.
  • Strate C : La radiothérapie doit avoir commencé dans les 4 semaines suivant le diagnostic par imagerie ou chirurgie, selon la dernière éventualité. Pour les sujets subissant une chirurgie pour une résection plus étendue, la radiothérapie doit être commencée dans les 4 à 6 semaines suivant la chirurgie.
• Karnofsky ≥ 50 pour les patients ≥ 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les patients < 16 ans (voir annexe A). Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
• Le patient doit avoir une fonction organique adéquate définie comme

Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1000/mm3 et
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription).

Fonction rénale adéquate définie comme :

• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 ou
• Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) Homme Femme 3 à < 6 ans 0,8 0,8 6 à < 10 ans 1 1 10 à < 13 ans 1,2 1,2 13 à < 16 ans 1,5 1,4 Les valeurs seuils de créatinine dans ce tableau sont dérivées de la Formule de Schwartz pour estimer le DFG en utilisant les données de longueur et de stature de l'enfant publiées par le Center for Disease Control (CDC).

Fonction hépatique adéquate définie comme :

• Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge et
• transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT)/ alanine aminotransférase (ALT) ≤ 110 U/L et
• Albumine sérique ≥ 2 g/dL.

Fonction pancréatique adéquate définie comme :

• Lipase sérique ≤ LSN au départ.

Fonction pulmonaire adéquate définie comme :

• Aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'effort due à une insuffisance pulmonaire et une oxymétrie de pouls > 92 % en respirant l'air ambiant.

Fonction neurologique adéquate définie comme :

• Les patients atteints de troubles épileptiques peuvent être inscrits si le trouble épileptique est bien contrôlé.
• Les effets du vaccin H3.3K27M et du nivolumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate. Les méthodes adéquates comprennent : une méthode de contraception hormonale ou barrière ; ou abstinence avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude.
• Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer. L'assentiment sera obtenu le cas échéant en fonction de l'âge des sujets.

Critère d'exclusion:

• Médicaments expérimentaux

  • Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles.
  • Traitement antérieur avec un autre médicament expérimental.

• Agents anticancéreux

  • Les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
  • Traitement préalable avec d'autres agents anticancéreux.
• Patients ayant reçu un vaccin vivant / atténué dans les 30 jours suivant le premier traitement.
• Patients présentant des signes de maladie disséminée ou leptoméningée.
• Les patients atteints d'une maladie connue qui affecte leur système immunitaire, comme le VIH ou l'hépatite B ou C, ou une maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique cytotoxique ou immunosuppresseur ne sont pas éligibles. Remarque : Les patients qui utilisent actuellement des stéroïdes inhalés, intranasaux, oculaires, topiques ou autres stéroïdes non oraux ou non intraveineux ne sont pas nécessairement exclus de l'étude, mais doivent être discutés avec le responsable de l'étude.
• Les patients présentant une hypothyroïdie de grade ≥ 2 due à des antécédents d'auto-immunité ne sont pas éligibles. (Remarque : l'hypothyroïdie due à une irradiation antérieure ou à une thyroïdectomie n'aura pas d'incidence sur l'admissibilité).
• Les patients qui ont déjà reçu une greffe d'organe solide ou de moelle osseuse ne sont pas éligibles.
• Patients avec une infection non contrôlée.
• Les patientes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant le début du traitement (selon les indications cliniques).