Studi di Terapia Intensiva Semplici II (SICS-II)

Procedure di registro:

Questo studio è lo studio di follow-up dei Simple Intensive Care Studies I (SICS-I, NCT02912624). Tutti i pazienti idonei saranno inclusi per la prima volta negli studi di terapia intensiva osservazionale semplice (SOCCS, NCT03553069) entro 3 ore dall'ammissione in terapia intensiva. Il SOCCS include tutti i pazienti in terapia intensiva ricoverati per via acuta mediante un esame fisico standardizzato una tantum e la registrazione dei dati di cura standard osservazionali per prevedere l'esito del paziente. Il SICS-II esaminerà questi pazienti inclusi entro 24 ore dal ricovero in terapia intensiva ed escluderà i pazienti con un motivo neurologico non traumatico per il ricovero. Tutti i pazienti idonei saranno sottoposti a esame clinico ed ecografia in terapia intensiva il primo, terzo e quinto giorno.

Monitoraggio:

Il monitoraggio sarà eseguito da ricercatori indipendenti del Centro medico universitario di Groningen (UMCG). Gli audit sono previsti una volta all'anno. Il primo audit è previsto per agosto 2018.

Reclutamento:

L'inclusione dei pazienti e le misurazioni delle variabili saranno eseguite dal coordinatore dello studio o da un co-ricercatore sotto la supervisione e la responsabilità del ricercatore principale. A causa della sua natura osservazionale, il consenso informato non è ritenuto necessario per questo studio. Tuttavia, otterremo il consenso informato per coprire anche possibili progressi all'interno di questo studio.

Verifica dei dati di origine Al momento dell'inclusione, tutte le variabili emodinamiche convenzionali sono derivate dall'esame fisico e dalla registrazione dei dati dal monitoraggio emodinamico di base (monitor Philips ImageVue con tracciamento della frequenza cardiaca, elettrocardiogramma (ECG), saturazione arteriosa dell'ossigeno (SpO2), pressione arteriosa dalla pressione della linea arteriosa misurazione e/o dal monitoraggio non invasivo della pressione arteriosa. La CCUS sarà utilizzata per visualizzare la funzione cardiaca, l'edema polmonare, il sovraccarico della cavità venosa e la perfusione renale. Tutte le variabili sono predefinite (vedi dizionario dei dati) per standardizzare tutte le misurazioni condotte dagli studenti ricercatori. Prima dell'inizio dello studio è stato scritto un protocollo CCUS per formare i ricercatori in CCUS durante una fase pilota. I ricercatori sono stati formati da un esperto cardiologo intensivista. Le misurazioni saranno successivamente convalidate da specialisti indipendenti in cieco per tutte le altre misurazioni. Le caratteristiche generali del paziente e le misurazioni di laboratorio sono state registrate dalle cartelle elettroniche del paziente e il punteggio Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II e IV, i punteggi Simplified Acute Physiology Score II (SAPS) sono estratti dal nostro database locale di valutazione della terapia intensiva nazionale. Il follow-up della mortalità per tutte le cause sarà acquisito utilizzando il database dei registri personali municipali.

Raccolta dati:

I dati sono raccolti in diversi momenti come segue:

T=0, ricovero del paziente, estratto dalla cartella elettronica del paziente Vengono registrate la data e l'ora del ricovero e l'anamnesi del paziente. T=1, entro 3 ore dall'inclusione, variabili ottenute tramite esame fisico (SOCCS) Frequenza cardiaca (HR): verrà registrata dal monitor elettrocardiografico al posto letto. In caso di ritmo irregolare (es. fibrillazione atriale) gli investigatori utilizzeranno la frequenza cardiaca media nell'arco di un minuto. Verrà registrata la presenza di fibrillazione atriale.

Pressione arteriosa sistolica (SBP), pressione arteriosa diastolica (DBP) e pressione arteriosa media (MAP): verranno registrate dal monitor elettrocardiografico al posto letto, misurate utilizzando una linea arteriosa Pressione venosa centrale (CVP): verrà registrata se una linea venosa centrale è situato nella vena giugulare interna o succlavia.

Frequenza respiratoria: verrà registrata dal monitor elettrocardiografico al posto letto. Se un paziente è in ventilazione meccanica, vedere di seguito.

Tempo di riempimento capillare (CRT): verrà misurato dopo aver esercitato una decisa pressione per 10 secondi, preferibilmente sullo sterno e sulla parte centrale del ginocchio. Il limite superiore originale di un normale CRT era considerato di 2 secondi dal punteggio di Champions' Trauma (Champion HR, Sacco WJ, Hannan DS, et al. Valutazione della gravità dell'infortunio: l'indice di triage. Critica Cura Med 1980). La CRT in una popolazione sana dipende dall'età e dalla temperatura con un limite superiore per gli anziani sani di 4,5 secondi (Schriger DL, Baraff L. Defining normal capilar refill: variant with age, sex, and temperature. Ann Emerg Med 1988). Nel 2011 Ait-Oufella et al hanno scoperto che un limite superiore dell'indice CRT di 2,4 secondi è predittivo della mortalità a 14 giorni nei pazienti con shock settico (Ait-Oufella et al. Esplorazione del tempo di riempimento capillare durante lo shock settico. Terapia Intensiva Med 2014). Gli investigatori utilizzeranno quindi entrambi un valore di cut-off di 2,5, 4,5 secondi e una misura continua di CRT.

Temperatura centrale (Tcentral): verrà misurata utilizzando il sensore di temperatura già disponibile che è collegato attraverso il catetere vescicale. Se questo non è disponibile, la temperatura rettale o uditiva verrà registrata se disponibile.

Temperatura cutanea (Tskin): sarà misurata soggettivamente e oggettivamente. La misurazione soggettiva sarà condotta palpando le estremità del paziente. Sarà fatta una distinzione tra "caldo" e "freddo" utilizzando la superficie dorsale delle mani dell'esaminatore. I pazienti saranno considerati con estremità della pelle "fredde" se tutte le estremità esaminate sono considerate fredde o se solo le estremità inferiori sono fredde nonostante le estremità superiori calde. Le misurazioni oggettive saranno effettuate con una sonda cutanea, posta sul dorso del piede.

Punteggio screziato: questo punteggio è stato descritto da Ait-Oufella et al nel 2011 (Ait-Oufella et al. Il punteggio screziato predice la sopravvivenza nello shock settico. Terapia Intensiva Med 2011). Il punteggio va da 0 a 5, a seconda dell'ampiezza dell'area screziata. Un punteggio di 0-1 è considerato lieve, 2-3 moderato e 4-5 grave.

Edema periferico: la profondità della fossa è stata stimata visivamente e secondo Brodovicz et al: 0=nessun edema clinico, 1=leggera vaiolatura (profondità 2 mm) senza distorsione visibile, 2=fossa un po' più profonda (4 mm) senza distorsione facilmente rilevabile, 3=fossa notevolmente profonda (6 mm) con l'estremità dipendente piena e gonfia, e 4=fossa molto profonda (8 mm) con l'estremità dipendente fortemente deformata. (Brodovicz KG, McNaughton K, Uemura N, Meininger G, Girman CJ, Yale SH. Affidabilità e fattibilità dei metodi per valutare quantitativamente l'edema periferico. Ricerca Clin Med. 2009;7(1-2):21-31. doi:10.3121/cmr.2009.819).

Produzione di urina (ml/kg/h): misurata come parte delle cure regolari. Gli investigatori utilizzeranno sia la produzione di urina nell'ora prima dell'esame sia la produzione media di urina all'ora, calcolata utilizzando le sei ore prima dell'esame fisico. Se questi dati non sono disponibili, la produzione media di urina delle ore precedenti verrà calcolata in base ai dati disponibili. Nei pazienti con insufficienza renale preesistente, la produzione di urina verrà registrata ma non utilizzata per l'analisi primaria della funzionalità renale.

Altre variabili:

Punteggio EMV: può essere utilizzato per ottenere una rapida impressione dello stato di coscienza di un paziente. Il punteggio EMV sarà corretto in caso di pazienti sedati.

Lattato sierico, creatinina ed emoglobina: sono determinati come parte delle cure regolari. Ai fini dello studio gli investigatori utilizzeranno il valore più vicino al nostro esame. Saranno registrati anche altri valori biochimici.

Ventilazione meccanica: verranno raccolti dati sulla presenza e tipologia di ventilazione meccanica, nonché informazioni di base sulle condizioni respiratorie (es. PEEP e frequenza respiratoria). Nota: in caso di ventilazione meccanica il valore 'frequenza respiratoria' sarà compilato due volte nella CRF. Se entrambi i valori sono gli stessi, si presume che il paziente respiri a una frequenza respiratoria impostata dalla macchina. Se differiscono, si presumerà la respirazione spontanea.

Ventilazione non invasiva: dati sul tipo di ventilazione (es. Ventimask, cannula nasale), così come FiO2 e SpO2.

Uso di inotropi, vasopressori e sedativi: verrà registrato qualsiasi fabbisogno, tipo, dose e velocità di inotropi o vasopressina.

Stime della funzione della pompa e dell'esito del paziente: una stima verrà effettuata da un membro del team curante o dal ricercatore.

T=2, entro 24 ore dal ricovero, esame fisico, CCUS e variabili biochimiche Tutte le variabili menzionate in T=1 saranno nuovamente raccolte. Inoltre, verrà eseguito un CCUS. Utilizzando CCUS, le seguenti variabili saranno ottenute da ricercatori qualificati. I metodi esatti sono descritti nel protocollo CCUS SICS-II.

Gittata cardiaca: sarà misurata mediante ecocardiografia transtoracica. Sia la gittata cardiaca che l'indice cardiaco (es. verrà calcolata la gittata cardiaca corretta per la superficie corporea).

Escursione sistolica sul piano anulare tricuspide (TAPSE): sarà misurata nella vista delle 4 camere apicali utilizzando M-Mode, come variabile che riflette la funzione ventricolare destra.

Escursione sistolica sul piano anulare mitrale (MAPSE): sarà misurata nella vista apicale delle 4 camere utilizzando M-Mode, come variabile che riflette la funzione ventricolare sinistra.

Escursione sistolica ventricolare destra (RV S'): sarà misurata nella vista apicale delle 4 camere, utilizzando Tissue Velocity Imaging, come variabile che riflette la funzione ventricolare destra.

Strain: Color Tissue Dopper Imaging viene eseguito sulla parete libera RV, sul setto e sulla parete libera LV per studiare la funzione sistolica regionale e globale mediante strain.

Kerly B-Lines: le linee B saranno studiate utilizzando l'ecografia polmonare seguendo il protocollo BLUE (protocollo Lichtenstein D.A. BLUE e protocollo FALLS: due applicazioni dell'ecografia polmonare nei pazienti critici. Petto 2015). Più di 3 linee B per punto di vista saranno considerate anormali e come possibile segno di edema polmonare.

Vena cava inferiore: gli investigatori misureranno sia il diametro, ottenuto utilizzando CCUS appena sotto il processo xifoideo, sia l'indice di collassabilità della vena cava inferiore (IVCCI), consentendo l'analisi dello stato del fluido.

Ecografia renale: il rene sarà visionato utilizzando la sonda addominale 4C. La dimensione del rene sarà misurata in centimetri. Il Doppler sarà utilizzato per analizzare l'indice resistivo renale (RI), l'indice di impedenza venosa (VII) e l'andamento del flusso venoso intrarenale (IRVF).

T=3 e T=4, rispettivamente il giorno 3 e il giorno 5 dopo il ricovero, includono le stesse variabili da T=2

Gestione dati:

I dati verranno registrati utilizzando OpenClinica e trasferiti per l'analisi. Dopo l'esportazione da OpenClinica, tutti i dati saranno gestiti con Stata versione 15 (StataCorp, College Station, TX) Tutti i soggetti dello studio riceveranno un ID del soggetto dello studio in linea con il SOCCS. Questo ID soggetto di studio verrà utilizzato sia in OpenClinica che in Stata. Solo un ricercatore con le proprietà dell'account "direttore dello studio" in OpenClinica sarà in grado di collegare l'ID del soggetto dello studio al numero del paziente. Le immagini verranno salvate in modo anonimo e saranno codificate in modo sistematico, utilizzando l'ID del soggetto dello studio, il numero della sessione e il contenuto dell'immagine.

Valutazione della dimensione del campione:

Poiché si tratta di uno studio osservazionale ed esplorativo che valuta associazioni sconosciute, non è stato possibile calcolare la dimensione esatta del campione. Si stima tuttavia che saranno inclusi circa 900 soggetti in base al numero di ricoveri e alla precedente esperienza con SICS-I. Ogni anno vengono ricoverati circa 3000 pazienti in terapia intensiva nell'UMCG, di cui il 50% (1500) è ricoverato in fase acuta. Si prevede che il 70% (1050) di questi ricoveri non pianificati soddisfi i criteri di inclusione. Tuttavia, probabilmente non sarà possibile includere tutti i pazienti idonei per motivi logistici e pratici. Pertanto, l'obiettivo è quello di includere almeno 300 pazienti ogni anno, in totale circa 900 pazienti durante l'intero periodo di studio. Abbiamo descritto il piano statistico complessivo nel piano di analisi statistica (SAP) di SICS-I.

Piano per i dati mancanti:

Seguiremo i passaggi proposti da Jakobsen et al e identificheremo prima i meccanismi che causano dati mancanti: dati mancanti completamente a caso (MCAR), dati mancanti a caso (MAR) e dati mancanti non a caso (MNAR) [Jakobsen JC, Gluud C, Wetterslev J, Winkel P. Quando e come dovrebbe essere utilizzata l'imputazione multipla per la gestione dei dati mancanti negli studi clinici randomizzati: una guida pratica con diagrammi di flusso. Metodo BMC Med Res, 2017]. I valori mancanti sono MCAR quando non c'è correlazione tra i valori mancanti e altri dati osservati: un test di Little statisticamente non significativo (P>0.05) conferma che i valori mancanti sono MCAR e un test significativo conferma un pattern MAR o MNAR nei nostri valori mancanti.

Dalle nostre esperienze con il SICS-I, ci aspettiamo che i dati siano MAR. Pertanto, condurremo le nostre analisi primarie con imputazione per i dati mancanti utilizzando imputazioni multiple (MI). Una soglia fino al 50% di dati mancanti sarà considerata accettabile per l'uso dell'IM. La solidità delle conclusioni sarà verificata mediante analisi di sensibilità secondarie, compresi i dati disponibili e l'attribuzione di scenari peggiori e migliori e peggiori che coprono anche scenari mancanti non casuali (MNAR). Se i nostri valori mancanti sono MCAR o la mancanza è limitata solo alla variabile risultato, utilizzeremo l'analisi completa del caso per le nostre analisi primarie.

Piano di analisi statistica:

Gli investigatori utilizzeranno le caratteristiche generali per creare una tabella di base. Le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando lo Stata 15 (StataCorp, College Station, TX). I dati saranno presentati come medie con deviazione standard se distribuiti normalmente o come mediane con intervalli in caso di dati distorti. I dati categorici o dicotomici saranno presentati come proporzioni con intervalli di confidenza.

Verranno condotte analisi univariate e tutte le variabili con p<0.25 saranno incluse nei modelli multivariati. Le analisi multivariate saranno condotte utilizzando la regressione stepwise in avanti aggiungendo blocchi di variabili. Tutte le analisi saranno aggiustate per età e sesso; altre caratteristiche generali non verranno aggiunte al modello in modo standard. Tutte le analisi saranno testate a due code e i valori p inferiori a 0,05 saranno considerati statisticamente significativi. I problemi di molteplicità saranno affrontati nel nostro SAP dettagliato. Inoltre, valuteremo le possibilità del Machine Learning.

Machine Learning (ML) è una branca dell'intelligenza artificiale che consente ai data scientist di progettare algoritmi supervisionati o non supervisionati per "imparare" da campioni di dati generalmente di grandi dimensioni mediante inferenza. ML è stato utilizzato principalmente come metodo nell'analisi genica, ma da allora le possibilità sono aumentate. È stato dimostrato che il machine learning può dare impulso alla ricerca orientata alla clinica e all'analisi dei big data. Inoltre, l'uso di framework basati su ML in terapia intensiva è stato riportato in diversi studi, utilizzando diversi tipi di dati. Questi dati possono essere ottenuti in diversi modi, il più comune dei quali è attraverso misurazioni al capezzale, che è il modo in cui verranno raccolti la maggior parte dei dati all'interno di questa ricerca.

L'esito primario di questo studio è principalmente esplorativo perché attualmente non vi è consenso su quale (combinazione di) variabili utilizzare per diagnosticare la congestione venosa. L'obiettivo è quello di definire la congestione venosa dopo l'analisi dei valori normali e dei modelli all'interno dei pazienti delle variabili che riflettono la congestione venosa. Si prevede che quindi possa essere generato un algoritmo per stabilire un limite per la congestione venosa. Le analisi dei dati longitudinali saranno utilizzate per valutare le differenze nelle variabili tra i diversi momenti. La mortalità sarà modellata utilizzando regressione logistica multivariata e analisi di sopravvivenza. Verrà consultato uno statistico per rivedere ulteriormente il piano di analisi statistica.