Простые исследования интенсивной терапии II (SICS-II)

Процедуры реестра:

Это исследование является продолжением исследования Simple Intensive Care Studies I (SICS-I, NCT02912624). Все подходящие пациенты будут сначала включены в Простые обсервационные исследования интенсивной терапии (SOCCS, NCT03553069) в течение 3 часов после поступления в отделение интенсивной терапии. SOCCS включает всех пациентов, поступивших в ОИТ в неотложном состоянии, посредством стандартизированного однократного медицинского осмотра и регистрации данных стандартной медицинской помощи для прогнозирования исхода пациента. SICS-II будет проводить скрининг этих включенных пациентов в течение 24 часов после поступления в отделение интенсивной терапии и исключать пациентов с нетравматической неврологической причиной госпитализации. Все подходящие пациенты пройдут клиническое обследование и ультрасонографию интенсивной терапии в первый, третий и пятый дни.

Мониторинг:

Мониторинг будет проводиться независимыми исследователями Университетского медицинского центра Гронингена (UMCG). Проверки планируется проводить раз в год. Первый аудит запланирован на август 2018 года.

Набор персонала:

Включение пациентов и измерение переменных будет осуществляться координатором исследования или соисследователем под наблюдением и ответственностью главного исследователя. Из-за его наблюдательного характера информированное согласие не считается необходимым для этого исследования. Тем не менее, мы получим информированное согласие, чтобы также охватить возможные достижения в рамках этого исследования.

Верификация исходных данных При включении все общепринятые гемодинамические переменные получены путем физического осмотра и записи данных базового гемодинамического мониторинга (монитор Philips ImageVue с отслеживанием частоты сердечных сокращений, электрокардиограммы (ЭКГ), насыщения артериальной крови кислородом (SpO2), артериального давления по давлению в артериальной линии измерения и/или неинвазивного мониторинга артериального давления. CCUS будет использоваться для визуализации сердечной функции, отека легких, перегрузки венозных полостей и почечной перфузии. Все переменные предварительно определены (см. словарь данных) для стандартизации всех измерений, проводимых студентами-исследователями. Перед началом исследования был написан протокол CCUS для обучения исследователей использованию CCUS на пилотном этапе. Исследователей обучал опытный кардиолог-реаниматолог. Измерения позже будут подтверждены независимыми специалистами, не имеющими доступа ко всем другим измерениям. Общие характеристики пациента и лабораторные измерения были записаны из электронных карт пациента, а баллы II и IV по оценке острой физиологии и хронического состояния здоровья (APACHE) и упрощенной оценке острой физиологии II (SAPS) взяты из нашей местной национальной базы данных по оценке интенсивной терапии. Последующие данные о смертности от всех причин будут получены с использованием муниципальной базы данных личных записей.

Сбор данных:

Данные собираются в разные моменты следующим образом:

T=0, госпитализация пациента, извлеченная из электронной карты пациента Регистрируются дата и время поступления и история болезни пациента. T = 1, в течение 3 часов после включения, переменные, полученные при физическом осмотре (SOCCS). Частота сердечных сокращений (HR): будет записана с прикроватного электрокардиографического монитора. В случае нерегулярного ритма (т. мерцательной аритмии) исследователи будут использовать среднюю частоту сердечных сокращений за минуту. Будет зарегистрировано наличие мерцательной аритмии.

Систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и среднее артериальное давление (САД): будут регистрироваться с прикроватного электрокардиографического монитора, измеряться с использованием артериальной линии. Центральное венозное давление (ЦВД): будет регистрироваться, если центральная венозная линия располагается во внутренней яремной или подключичной вене.

Частота дыхания: регистрируется с прикроватного электрокардиографического монитора. Если пациент находится на искусственной вентиляции легких, см. ниже.

Время наполнения капилляров (CRT): будет измеряться после сильного давления в течение 10 секунд, предпочтительно на грудину и на центральную часть колена. Первоначальным верхним пределом нормального CRT считалось 2 секунды по шкале Champions Trauma (Champion HR, Sacco WJ, Hannan DS и др. Оценка тяжести травмы: индекс сортировки. Крит Кэр Мед 1980). CRT в здоровой популяции зависит от возраста и температуры с верхним пределом для здоровых пожилых людей в 4,5 секунды (Schriger DL, Baraff L. Определение нормального наполнения капилляров: изменение в зависимости от возраста, пола и температуры. Энн Эмерг Мед 1988). В 2011 году Ait-Oufella и соавторы обнаружили, что верхний предел индекса CRT в 2,4 секунды является прогностическим фактором 14-дневной смертности у пациентов с септическим шоком (Ait-Oufella et al. Исследование времени наполнения капилляров при септическом шоке. Медицинская интенсивная терапия 2014). Поэтому исследователи будут использовать как пороговое значение 2,5, 4,5 секунды, так и непрерывную меру ЭЛТ.

Центральная температура (Tcentral): будет измеряться с помощью уже имеющегося датчика температуры, который подключается через катетер мочевого пузыря. Если это недоступно, будет записана ректальная или ушная температура, если она доступна.

Температура кожи (Tskin): будет измеряться субъективно и объективно. Субъективное измерение будет проводиться путем пальпации конечностей пациента. Различие между «теплым» и «холодным» будет проводиться по тыльной поверхности рук исследователя. Пациенты будут считаться имеющими «холодные» кожные покровы конечностей, если все обследованные конечности считаются холодными или если только нижние конечности холодные, несмотря на теплые верхние конечности. Объективные измерения будут выполняться с помощью кожного зонда, помещенного на тыльную поверхность стопы.

Оценка пятнистости: эта оценка была описана Ait-Oufella et al. в 2011 году (Ait-Oufella et al. Оценка пятнистости предсказывает выживаемость при септическом шоке. Медицинская интенсивная терапия 2011). Оценка колеблется от 0 до 5, в зависимости от обширности пятнистой области. Оценка 0-1 считается легкой, 2-3 средней и 4-5 тяжелой.

Периферический отек. Глубину ямки оценивали визуально и в соответствии с Brodovicz et al.: 0 = отсутствие клинического отека, 1 = небольшая ямка (глубина 2 мм) без видимой деформации, 2 = несколько более глубокая ямка (4 мм) без легко обнаруживаемой деформации, 3 = заметно глубокая ямка (6 мм) с полной и опухшей зависимой конечностью и 4 = очень глубокая ямка (8 мм) с сильно деформированной зависимой конечностью. (Бродович К.Г., Макнотон К., Уэмура Н., Майнингер Г., Гирман С.Дж., Йель С.Х. Надежность и осуществимость методов количественной оценки периферических отеков. Клин Мед Рез. 2009;7(1-2):21-31. doi:10.3121/cmr.2009.819).

Диурез (мл/кг/ч): измеряется при регулярном уходе. Исследователи будут использовать как диурез за час до осмотра, так и средний диурез за час, рассчитанный с использованием шести часов до физического осмотра. Если эти данные недоступны, средний диурез за предыдущий час (часы) будет рассчитан в зависимости от доступных данных. У пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью будет регистрироваться диурез, но он не будет использоваться для первичного анализа функции почек.

Другие переменные:

Оценка EMV: ее можно использовать для получения быстрого впечатления о состоянии сознания пациента. Оценка EMV будет скорректирована в случае седативных пациентов.

Лактат сыворотки, креатинин и гемоглобин: определяются в рамках регулярного ухода. В целях исследования исследователи будут использовать значение, наиболее близкое к нашему исследованию. Другие биохимические значения также будут записаны.

Механическая вентиляция: будут собираться данные о наличии и типе механической вентиляции, а также основная информация о респираторных заболеваниях (т. ПДКВ и частота дыхания). Примечание: в случае искусственной вентиляции легких значение «частота дыхания» будет внесено в ИРК дважды. Если оба значения совпадают, предполагается, что пациент дышит с заданной аппаратом частотой дыхания. Если они различаются, предполагается спонтанное дыхание.

Неинвазивная вентиляция: данные о типе вентиляции (например, Вентимаска, назальная канюля) будут собраны, а также FiO2 и SpO2.

Использование инотропных, вазопрессорных и седативных средств: будут регистрироваться любые потребности в инотропных или вазопрессиновых препаратах, их тип, доза и скорость.

Оценка помповой функции и исхода для пациента: оценка будет сделана либо членом лечащей бригады, либо исследователем.

T = 2, в течение 24 часов после поступления, физикальное обследование, CCUS и биохимические показатели. Все показатели, указанные в T = 1, будут собраны снова. Кроме того, будет проведено CCUS. Используя CCUS, обученные исследователи получат следующие переменные. Точные методы описаны в протоколе CCUS SICS-II.

Сердечный выброс: будет измеряться с помощью трансторакальной эхокардиографии. Как сердечный выброс, так и сердечный индекс (т. сердечный выброс с поправкой на площадь поверхности тела).

Систолическое отклонение в плоскости кольца трикуспидального клапана (TAPSE): будет измеряться в апикальной 4-камерной проекции с использованием М-режима в качестве переменной, отражающей функцию правого желудочка.

Систолическое отклонение в плоскости митрального кольца (MAPSE): будет измеряться в апикальной 4-камерной проекции с использованием М-режима в качестве переменной, отражающей функцию левого желудочка.

Систолическое отклонение правого желудочка (RV S'): будет измеряться в апикальной 4-камерной проекции с использованием визуализации скорости ткани в качестве переменной, отражающей функцию правого желудочка.

Натяжение: Цветная допперография тканей проводится на свободной стенке ПЖ, перегородке и свободной стенке ЛЖ для изучения региональной и глобальной систолической функции с помощью деформации.

Керли B-линии: B-линии будут исследованы с использованием УЗИ легких в соответствии с протоколом BLUE (протокол Lichtenstein D.A. BLUE и протокол FALLS: два применения УЗИ легких у больных в критическом состоянии. Сундук 2015). Наличие более 3 B-линий на точку обзора будет считаться отклонением от нормы и возможным признаком отека легких.

Нижняя полая вена: исследователи будут измерять как диаметр, полученный с помощью CCUS чуть ниже мечевидного отростка, так и индекс свертываемости нижней полой вены (IVCCI), позволяющий анализировать статус жидкости.

УЗИ почек: почка визуализируется с помощью абдоминального датчика 4С. Размер почки будет измеряться в сантиметрах. Допплер будет использоваться для анализа почечного резистивного индекса (RI), индекса венозного импеданса (VII) и картины внутрипочечного венозного кровотока (IRVF).

Т=3 и Т=4, соответственно, на 3-й и 5-й день после поступления, включают те же переменные из Т=2.

Управление данными:

Данные будут записаны с помощью OpenClinica и переданы для анализа. После экспорта из OpenClinica все данные будут управляться с помощью Stata версии 15 (StataCorp, College Station, TX). Все участники исследования получат идентификатор субъекта исследования в соответствии с SOCCS. Этот идентификатор субъекта исследования будет использоваться как в OpenClinica, так и в Stata. Только исследователь со свойствами учетной записи «руководитель исследования» в OpenClinica сможет связать идентификатор субъекта исследования с номером пациента. Изображения будут сохраняться анонимно и систематически кодироваться с использованием идентификатора субъекта исследования, номера сеанса и содержимого изображения.

Оценка размера выборки:

Поскольку это наблюдательное и исследовательское исследование, в котором оцениваются неизвестные связи, точный размер выборки рассчитать невозможно. Однако предполагается, что около 900 субъектов будут включены на основе числа допущенных и предыдущего опыта работы с SICS-I. Около 3000 пациентов ежегодно госпитализируются в отделение интенсивной терапии UMCG, из которых 50% (1500) госпитализируются в экстренном порядке. Ожидается, что 70% (1050) этих незапланированных госпитализаций будут соответствовать критериям включения. Однако, вероятно, будет невозможно включить всех подходящих пациентов по логистическим и практическим причинам. Таким образом, цель состоит в том, чтобы включать не менее 300 пациентов каждый год, всего около 900 пациентов в течение всего периода исследования. Мы описали общий статистический план в плане статистического анализа (SAP) SICS-I.

План для недостающих данных:

Мы будем следовать шагам, предложенным Jakobsen et al., и сначала определим механизмы, вызывающие отсутствие данных: полное случайное отсутствие (MCAR), случайное отсутствие (MAR) и неслучайное отсутствие (MNAR) [Jakobsen JC, Gluud C, Веттерслев Дж., Винкель П. Когда и как следует использовать множественное вменение для обработки недостающих данных в рандомизированных клинических испытаниях — практическое руководство с блок-схемами. BMC Med Res Methodol, 2017]. Пропущенные значения являются MCAR, когда нет корреляции между пропущенными значениями и другими наблюдаемыми данными: статистически незначимый критерий Литтла (P>0,05) подтверждает, что пропущенные значения представляют собой MCAR, а важный тест подтверждает шаблон MAR или MNAR в наших пропущенных значениях.

Исходя из нашего опыта работы с SICS-I, мы ожидаем, что данные будут MAR. Поэтому мы будем проводить наш первичный анализ с импутацией отсутствующих данных, используя множественные импутации (МИ). Пороговое значение до 50% отсутствующих данных будет считаться приемлемым для использования MI. Надежность выводов будет проверена вторичным анализом чувствительности, включая имеющиеся данные и условное исчисление наихудших и наилучших сценариев, охватывающих также отсутствующие неслучайные (MNAR) сценарии. Если наши отсутствующие значения представляют собой MCAR или отсутствующие значения ограничиваются только переменной результата, мы будем использовать полный анализ случая для наших первичных анализов.

План статистического анализа:

Исследователи будут использовать общие характеристики для создания базовой таблицы. Статистический анализ будет проводиться с использованием Stata 15 (StataCorp, College Station, TX). Данные будут представлены как средние значения со стандартным отклонением, если они нормально распределены, или как медианы с диапазонами в случае асимметричных данных. Категориальные или дихотомические данные будут представлены в виде пропорций с доверительными интервалами.

Будет проведен одномерный анализ, и все переменные с p<0,25 будут включены в многомерные модели. Многофакторный анализ будет проводиться с использованием прямой пошаговой регрессии путем добавления блоков переменных. Все анализы будут скорректированы с учетом возраста и пола; другие общие характеристики не будут добавлены к модели стандартно. Все анализы будут проверены с двух сторон, и значения p менее 0,05 будут считаться статистически значимыми. Вопросы множественности будут рассмотрены в нашем подробном SAP. Кроме того, мы оценим возможности машинного обучения.

Машинное обучение (ML) — это ветвь искусственного интеллекта, которая позволяет специалистам по данным разрабатывать контролируемые или неконтролируемые алгоритмы для «обучения» обычно на больших выборках данных посредством логического вывода. ML в основном использовался как метод анализа генов, но с тех пор возможности расширились. Доказано, что машинное обучение может стимулировать клинически ориентированные исследования и анализ больших данных. Кроме того, в нескольких исследованиях сообщалось об использовании платформ на основе ML в интенсивной терапии с использованием различных типов данных. Эти данные можно получить разными способами, наиболее распространенным из которых является измерение у постели больного, именно так будет собрано большинство данных в рамках этого исследования.

Первичный результат этого исследования в основном исследовательский, поскольку в настоящее время нет единого мнения о том, какие (комбинации) переменных использовать для диагностики венозного застоя. Цель состоит в том, чтобы определить венозный застой после анализа нормальных значений и закономерностей у пациентов переменных, отражающих венозный застой. Ожидается, что затем может быть создан алгоритм для установления порога венозного застоя. Продольный анализ данных будет использоваться для оценки различий в переменных между разными моментами. Смертность будет моделироваться с использованием многомерной логистической регрессии и анализа выживаемости. Для дальнейшего рассмотрения плана статистического анализа будут проведены консультации со статистиком.