Segnalazione selettiva dei risultati dei test di sensibilità agli antibiotici nelle infezioni delle vie urinarie in regime ambulatoriale

La resistenza agli antibiotici (ABR) è una seria e crescente minaccia mondiale per la salute pubblica globale. È stato stimato che i batteri multiresistenti colpiscano 158.000 Francesi ogni anno, di cui 12.500 muoiono a causa di queste infezioni. In Francia, l'aumento della multiresistenza tra le Enterobacteriaceae è il più allarmante: la prevalenza di Escherichia coli resistente alle cefalosporine di terza generazione e ai fluorochinoloni è aumentata drasticamente nell'ultimo decennio e ha raggiunto ora l'11% e il 17%, rispettivamente. Più del 90% degli antibiotici utilizzati nell'uomo in Francia sono prescritti a pazienti ambulatoriali (70% da medici generici) e le infezioni del tratto urinario (UTI) rappresentano una parte considerevole di queste prescrizioni (15% di tutte le prescrizioni ambulatoriali, circa 10 milioni di prescrizioni ogni anno) con E. coli che è il patogeno più frequentemente (70-95%) isolato nelle IVU acquisite in comunità. I programmi di antibiotic stewardship mirano sia a limitare la terapia antibiotica alle infezioni batteriche non autolimitanti accertate o fortemente sospettate, sia a ridurre l'uso di antibiotici ad ampio spettro, come amoxicillina-clavulanato, cefalosporine e fluorochinoloni. Pertanto, vengono perseguiti due obiettivi: evitare l'uso non necessario di antibiotici e limitare la prescrizione inappropriata di antibiotici. Diversi studi hanno dimostrato che la metà delle prescrizioni di antibiotici per le IVU nelle cure primarie sono inutili o inappropriate e che i medici generici prescrivono più antibiotici del necessario. Gli antibiotici ad ampio spettro (in particolare amoxicillina-clavulanato, cefalosporine e fluorochinoloni) sono spesso prescritti in modo inappropriato nelle IVU, mentre gli antibiotici di prima linea e a spettro ristretto (ad es. amoxicillina, nitrofurantoina, fosfomicina, ecc.) sarebbero stati sufficienti per trattare l'infezione.

Una strategia raccomandata dalle autorità nazionali francesi e dalle raccomandazioni internazionali per limitare l'eccessiva prescrizione inappropriata di antibiotici ad ampio spettro è l'uso di segnalazioni selettive per i risultati dei test di sensibilità agli antibiotici (AST). Segnalazione selettiva significa che le AST vengono riportate al medico solo per pochi (n=5-6) antibiotici, quelli che dovrebbero essere usati in prima linea secondo le linee guida. Tuttavia, il laboratorio sta ancora testando tutti i 20-25 antibiotici riportati nella consueta AST completa e i risultati di sensibilità non menzionati nella segnalazione selettiva di AST sono disponibili su richiesta del medico al microbiologo. I dati solitamente utilizzati per determinare quali antibiotici riportare per i campioni di urina sono il microrganismo isolato, l'età e il sesso del paziente e l'elenco degli antibiotici raccomandati nelle linee guida nazionali. Ad esempio, in un E. coli wild-type isolato nelle urine di una donna adulta, gli unici antibiotici da segnalare potrebbero essere amoxicillina, trimetoprim/sulfametossazolo, nitrofurantoina, fosfomicina e pivmecillinam. Ad oggi, tuttavia, anche se raccomandato dalle autorità francesi, la segnalazione selettiva di AST è ancora limitata a rare iniziative locali. Due indagini case-vignette controllate e randomizzate condotte tra giovani medici e medici generici in Francia hanno rivelato che la segnalazione selettiva di AST potrebbe migliorare l'adeguatezza del trattamento antibiotico per le infezioni delle vie urinarie e ridurre la prescrizione di antibiotici ad ampio spettro, pur essendo ben accettata dalla maggior parte dei medici. Tuttavia, queste due indagini hanno utilizzato vignette cliniche fittizie e nessuno studio è stato ancora condotto nel contesto sanitario francese della "vita reale" per valutare l'impatto della segnalazione selettiva di AST sulla prescrizione di antibiotici.

METODI

Obiettivi dello studio

L'obiettivo principale di questo studio è valutare l'impatto della segnalazione selettiva di AST per colture di urina positive per E. coli in pazienti ambulatoriali adulti sulla prescrizione di antibiotici ad ampio spettro frequentemente utilizzati nelle IVU (amoxicillina-clavulanato, cefalosporine di terza generazione e fluorochinoloni). Questi antibiotici/classi sono stati effettivamente contrassegnati dal 2013 come antibiotici "critici" (ad es. antibiotici a più alto rischio di selezione della resistenza batterica) dall'Agenzia francese per i medicinali, in linea con la recente categorizzazione AWaRe introdotta dall'OMS nella sua lista dei medicinali essenziali. Obiettivi secondari sono valutare la fattibilità della segnalazione selettiva dell'implementazione dell'AST da parte dei laboratori francesi e la loro accettabilità da parte di medici generici e professionisti di laboratorio (microbiologi, tecnici e segretari).

Progettazione e ambientazione dello studio

Questo studio è uno studio pragmatico, prospettico, multicentrico, controllato (reporting selettivo rispetto al solito report completo di AST), prima-dopo. La refertazione selettiva di AST è prevista per essere implementata, dal 1° settembre 2018, nel gruppo ATOUTBIO di 21 laboratori per tutti gli E. coli identificati nelle colture di urina di adulti, e per essere confrontata con la refertazione completa di AST eseguita nell'EVOLAB gruppo di 20 laboratori. ATOUTBIO ed EVOLAB sono le due principali reti di laboratori localizzate in Lorena (regione della Francia nord-orientale con una popolazione di 2.346.000 abitanti secondo il censimento del 2014), e ciascuna di esse occupa circa un terzo del territorio regionale. La popolazione target dello studio è rappresentata dagli adulti, con urinocoltura positiva per E. coli su cui è stata realizzata una AST, (secondo le raccomandazioni nazionali), a cui viene prescritto un antibiotico dai medici di base (medici di base e altre specialità) situati nelle aree geografiche servite da tutti i 41 laboratori studiati (nel gruppo di intervento ATOUTBIO o nel gruppo di controllo EVOLAB). Il periodo "prima" è l'anno che precede l'attuazione della segnalazione selettiva di AST nel gruppo ATOUTBIO (ovvero l'anno 2017) e il periodo "dopo" è l'anno successivo a tale attuazione (ovvero l'anno 2019). La fattibilità dell'intervento per i laboratori viene valutata raccogliendo prospetticamente in un database tutte le risorse materiali/informatiche, finanziarie e umane di laboratorio utilizzate nel 2018 e 2019 per l'attuazione della segnalazione selettiva di AST. L'accettabilità dell'intervento viene valutata organizzando focus group e interviste individuali semi-strutturate con un campione randomizzato di MMG e professionisti di laboratorio per raccogliere le loro percezioni sulla segnalazione selettiva di AST un anno dopo la sua attuazione (settembre 2019). Anche il numero mensile di segnalazioni complete di AST richieste dai medici viene calcolato come indicatore dell'accettabilità da parte dei prescrittori. Questo studio è conforme alla guida metodologica esistente per gli studi di amministrazione.

Organizzazione dello studio

Questo studio è promosso e coordinato dal Nancy University Teaching Hospital. Un comitato scientifico ha il compito di supervisionare tutti gli aspetti scientifici e le questioni organizzative che si verificano durante il periodo di studio. Questo comitato è multidisciplinare, composto da quattro microbiologi, due medici di malattie infettive, un medico di base, un epidemiologo e specialista di sanità pubblica, un sociologo e un farmacista. La commissione si riunirà regolarmente: almeno una riunione prima dell'inizio dello studio per definire il protocollo, almeno due riunioni all'anno durante il periodo di studio per risolvere questioni organizzative e almeno una riunione dopo la fine del periodo di studio per presentare e discutere i risultati.

Descrizione dell'intervento: segnalazione selettiva di AST

Poiché le linee guida francesi per il trattamento delle IVU differiscono in base al sesso, due algoritmi sono stati sviluppati e testati pilota da tre medici generici, un microbiologo e due medici di malattie infettive. Durante lo sviluppo degli algoritmi, sono stati presi in considerazione due possibili rischi associati alla segnalazione selettiva di AST. In primo luogo, i medici possono avere problemi a prescrivere un antibiotico a pazienti con allergie o controindicazioni multiple; infatti, per ogni possibile situazione clinica, sul referto selettivo sono riportate almeno due diverse classi di antibiotici e sul referto è specificamente citata la frase “l'AST completo è disponibile a richiesta del prescrittore”. In secondo luogo, poiché la diagnosi clinica è sconosciuta al microbiologo e quindi, al fine di evitare l'aumento dell'uso di antibiotici riportati sul referto selettivo ma non adeguati al contesto clinico (es. nitrofurantoina nella pielonefrite come riportato in precedenza in altri studi), gli antibiotici che non dovrebbero essere usati nella pielonefrite o nella prostatite sono specificatamente contrassegnati nel referto.

Dati raccolti

I dati raccolti per ogni AST eseguita su urinocolture positive per E. coli nel 2017 (prima del periodo) e nel 2019 (dopo il periodo) in tutti i laboratori dei due gruppi sono: sesso ed età del paziente, residenza di residenza (comunità/casa di cura), gruppo di studio (intervento (ATOUTBIO)/controllo (EVOLAB)), antibiotico(i) dispensato(i) da una farmacia comunitaria nei 15 giorni successivi all'AST (sì/no, molecola(e), dosaggio, tipo di confezione e quantità), e il prescrittore specialità. Durante il "periodo successivo", viene raccolto il numero di visite mediche e ricoveri nei 30 giorni successivi all'AST, al fine di ricercare eventuali conseguenze indesiderate. Tutti questi dati provengono dal database delle assicurazioni sanitarie francesi SNDS (Système National des Données de Santé) che contiene dati individualizzati, anonimi e collegabili. Prospetticamente registrato per tutti i beneficiari di assistenza sanitaria in Francia, SNDS copre quasi l'intera popolazione francese (67 milioni di abitanti). I dati registrati includono in particolare tutti i rimborsi delle spese mediche (tutti gli antibiotici sono rimborsati in Francia) e le informazioni relative alle degenze ospedaliere. Il database SNDS è uno dei più grandi database al mondo che è stato ampiamente utilizzato per guidare le politiche di sanità pubblica in Francia. Un metodo probabilistico di collegamento dei dati viene applicato all'interno del database SNDS anonimo per identificare i pazienti per i quali le colture di urina positive per E. coli e con un AST sono state elaborate nel 2017 e nel 2019 nei due gruppi di laboratori.

Misura di prova

Sulla base dei dati pubblicati a livello nazionale, il tasso di prescrizione di antibiotici ad ampio spettro frequentemente utilizzati nelle IVU è stimato intorno al 70% nei pazienti ambulatoriali francesi. Un campione di 300 urinocolture positive per E. coli e con un AST per gruppo sarebbe sufficiente per rilevare una differenza di riduzione del 10% nel tasso di prescrizione tra i gruppi dopo l'intervento, con una potenza del 90%, un rischio α del 5% e un'inflazione fattore a 3 (a causa del design del cluster). Le due reti di laboratori incluse in questo studio saranno sicuramente sufficienti per rilevare una tale differenza poiché più di 16.000 AST su colture di urina di E. coli vengono eseguite ogni anno da entrambi i gruppi EVOLAB e ATOUTBIO.

analisi statistiche

Il piano di analisi statistica comprende le seguenti procedure: (i) Un confronto delle attività di laboratorio tra i due gruppi (ATOUTBIO ed EVOLAB) nel 2017 e nel 2019: numero di AST nelle urinocolture, prevalenza di E. coli nelle urinocolture, profili di resistenza agli antibiotici di E. coli isolato da urinocolture, (ii) Un confronto tra età e rapporto tra i sessi dei pazienti con urinocoltura positiva per E. coli (con AST) tra i due gruppi nel 2017 e nel 2019, (iii) Il calcolo, per ciascun laboratorio gruppo, dei tassi di prescrizione in sospette infezioni delle vie urinarie di amoxicillina-clavulanato, cefalosporine di terza generazione, fluorochinoloni e tutti e tre questi antibiotici/classi combinati nel 2017 e 2019, come segue: numero di prescrizioni di antibiotico/classe y per colture di urina positive a E. coli con AST durante l'anno n / numero di prescrizioni di tutti gli antibiotici per colture di urina positive a E. coli con AST durante l'anno n, (iv) Un confronto tra la differenza dopo (2019) - prima (2017) della prescrizione tassi di iption per i suddetti antibiotici/classi tra i due gruppi, utilizzando modelli di regressione lineare aggiustati per variabili che potrebbero differire tra i gruppi (attività di laboratorio, rapporto tra i sessi, età).

Un valore p <0,05 per i test a due code è considerato significativo. Tutte le analisi vengono eseguite con SAS versione 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, N.C.).