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Denosumab nel carcinoma nasofaringeo Ebv come modello per la modulazione immunologica mediata da rango dei tumori correlati al virus (Dern)

13 febbraio 2020 aggiornato da: Gruppo Oncologico del Nord-Ovest

Denosumab nel carcinoma rinofaringeo (Npc) correlato a Ebv come modello per la modulazione immunologica mediata da rango dei tumori correlati al virus - Studio Dern

Lo scopo della presente indagine è testare la modulazione ottenuta con denosumab come terapia di "priming" prima dell'inizio della chemioterapia e come terapia concomitante in una popolazione di pazienti NPC ricorrenti/metastatici di prima linea

Panoramica dello studio

Stato

Sconosciuto

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Circa il 15-20% dei tumori riconosce gli agenti infettivi come fattori causali. Il virus di Epstein Barr (EBV) è considerato cancerogeno per l'uomo per neoplasie ematologiche e solide come il carcinoma nasofaringeo (NPC). I meccanismi oncogenici che collegano EBV con NPC devono essere delineati meglio. Tuttavia, i modelli ben definiti dell'infezione delle cellule tumorali da EBV, insieme ai suoi geni regolati codificati nei tumori, offrono un'opzione per strategie terapeutiche immunologiche.

Le metastasi a distanza, in particolare dell'osso, si verificano in circa la metà dei pazienti con NPC. Ciò sottolinea l'importanza di migliorare il controllo delle malattie sistemiche.

I bifosfonati per via endovenosa (BP) sono trattamenti efficaci per gli eventi scheletrici (SRE) nei pazienti con metastasi ossee. I BP hanno anche mostrato proprietà antitumorali nelle neoplasie solide inibendo la proliferazione delle cellule tumorali, inducendo l'apoptosi e influenzando il microambiente osseo, aumentando la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).

Nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, l'espressione di RANKL è stata osservata e correlata con la differenziazione e la progressione del tumore. L'espressione di RANKL si trova anche nelle Treg infiltranti il ​​tumore. Una volta espresso, RANKL regola le cellule dendritiche epidermiche e aumenta il numero di Treg, sopprimendo così l'eccessiva risposta agli stimoli ambientali. In NPC, il ruolo delle Treg è stato descritto e implicato nella carcinogenesi associata a EBV.

Sebbene non siano disponibili prove dirette dell'attività di denosumab nelle cellule NPC, l'effetto del suo bersaglio sulle Treg è alla base di un effetto indiretto per contrastare l'evasione immunitaria del cancro. In questo scenario, il trattamento con inibitori RANK e RANKL presumibilmente agirà come immunoregolatore positivo riducendo gli eventi ossei ma migliorando anche gli effetti del trattamento.

L'espressione di RANK è stata confermata su 17 recidive metastatiche di NPC trattate presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano.

La recente introduzione del denosumab, un nuovo farmaco attivo sulle metastasi ossee, con un diverso meccanismo d'azione rispetto ai BP, ha cambiato lo scenario. Denosumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che impedisce il legame di RANKL al suo recettore sulla membrana degli osteoclasti. Denosumab è formulato per l'iniezione SC e per indicazioni oncologiche viene somministrato alla dose di 120 mg ogni 4 settimane. Denosumab (120 mg SC) è approvato in tutto il mondo per la prevenzione di SRE in pazienti con metastasi ossee da tumori solidi e per il trattamento di adulti e adolescenti scheletricamente maturi con GCTB.

Le premesse di cui sopra giustificano l'indagine sull'attività di denosumab, un anticorpo in competizione con RANK, che migliora l'aumento dell'immunità specifica del tumore attraverso il blocco delle Treg regolate da RANKL.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

45

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Italia
      • Brescia, Italia
        • Reclutamento
        • ASST degli Spedali Civili di Brescia
        • Contatto:
      • Milan, Italia, 20126
        • Non ancora reclutamento
        • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Cancro rinofaringeo correlato a EBV
  2. DNA di EBV plasmatico rilevabile e quantificabile
  3. Malattia ricorrente e/o metastatica non adatta al trattamento curativo
  4. PS < 2
  5. Adatto per polichemioterapia
  6. Età ≥ 18 anni
  7. Consenso informato firmato

  8. Il soggetto ha funzioni organiche adeguate, evidenziate da quanto segue:

    1. AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore del range normale (ULN) o ≤ 5 x range ULN se sono presenti metastasi epatiche
    2. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
    3. clearance della creatinina 24/h > 50 ml/min
    4. Calcemia totale > 8,8 mg/dL
    5. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10*9 cellule/L
    6. Piastrine ≥ 100 x 10*9 cellule/L
    7. Emoglobina ≥ 9 g/dL
  9. Se in età fertile, disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo efficace (Pearl Index < 1; ad es. contraccettivo orale (pillola), spirale ormonale, impianto ormonale, cerotto transdermico, una combinazione di due metodi di barriera (preservativo e diaframma), sterilizzazione, astinenza sessuale) per la durata dello studio e 5 mesi dopo la somministrazione.
  10. - Il soggetto comprende e firma volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
  11. - Il soggetto è in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

  1. Aver ricevuto 1 o più linee di chemioterapia per malattia ricorrente/metastatica
  2. Qualsiasi tossicità residua di grado CTCAE ≥ 2
  3. Il soggetto ha qualsiasi altro tumore maligno entro 3 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, dell'utero o del carcinoma cutaneo non melanoma (il cui trattamento dovrebbe essere stato completato 6 mesi prima dell'arruolamento), in carcinoma a cellule squamose in situ della mammella o carcinoma prostatico incidentale T1a, Gleason < 7, PSA <10 ng/ml.
  4. - Il soggetto è stato sottoposto a radioterapia ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio dell'IP e/o da cui è stato irradiato ≥ 30% del midollo osseo.
  5. Aver partecipato a un altro studio clinico o aver ricevuto qualsiasi agente sperimentale nei precedenti 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
  6. Terapia immunosoppressiva sistemica cronica che non può essere interrotta durante lo studio del trattamento.
  7. - Il soggetto ha una significativa malattia cardiaca attiva nei 6 mesi precedenti, inclusa angina instabile o angina che richiede un intervento chirurgico o medico, aritmia cardiaca significativa o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA).
  8. - Il soggetto ha un'ipersensibilità nota o sospetta ai farmaci oggetto dello studio.
  9. Il soggetto è incinta o sta allattando.
  10. Il soggetto sta ricevendo farmaci proibiti come da sezione 7.4.2 e la sospensione di tale trattamento è considerata pericolosa.
  11. Il soggetto ha una storia di osteonecrosi della mandibola (ONJ) ​​precedente o attuale.

  12. Il soggetto ha una storia di precedente irradiazione alla mandibola, specificata come:

    Vincoli di dose alla mandibola: Dmax = 70 Gy, V50 = 62 Gy e V60 = 20 Gy La mandibola deve essere sagomata come organo intero, con osso alveolare, denti esclusi

  13. - Il soggetto presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: PARALLELO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: BRACCIO A: Trattamento con Denosumab
Denosumab 120 mg sc il giorno -15, -8 e il giorno 1, seguito da Denosumab 120 mg sc ogni 4 settimane + farmaci a base di platino ogni 3 settimane + Gemcitabina 1250 mg/sm giorno 1,8 ogni 3 settimane per 6 cicli. Denosumab 120 mg sc ogni 4 settimane continuerà per 12 mesi dalla fine della chemioterapia.
Droga: Denosumab Inj 120 mg/1,7 ml
Denosumab 120 mg sc il giorno -15, -8 e il giorno 1, seguito da Denosumab 120 mg sc ogni 4 settimane + farmaci a base di platino ogni 3 settimane + Gemcitabina 1250 mg/sm giorno 1,8 ogni 3 settimane per 6 cicli. Denosumab 120 mg sc ogni 4 settimane continuerà per 12 mesi dalla fine della chemioterapia.
Altri nomi:
  • Trattamento con denosumab
ACTIVE_COMPARATORE: BRACCIO B Braccio di controllo
farmaci a base di platino ogni 3 settimane + Gemcitabina 1250 mg/sm al giorno 1,8 ogni 3 settimane per 6 cicli. Al termine dei 6 cicli, se il paziente non progredisce, può continuare il trattamento con la sola Gemcitabina.per 12 mesi
Droga: La chemioterapia come standard clinico di cura
farmaci a base di platino ogni 3 settimane + Gemcitabina 1250 mg/sm al giorno 1,8 ogni 3 settimane per 6 cicli. La gemcitabina continuerà per 12 mesi se il paziente non mostrerà progressione della malattia
Altri nomi:
  • Trattamento standard di cura

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
cambiamento plasmatico del DNA di EBV
Lasso di tempo: variazione dei livelli circolanti di EBV DNA rispetto al basale (prima della prima somministrazione di denosumab il giorno -15 rispetto alla prima somministrazione di chemioterapia
Significativa variazione plasmatica del DNA di EBV nei livelli circolanti di DNA di EBV dal basale (prima della prima somministrazione di denosumab il giorno -15 rispetto alla prima somministrazione di chemioterapia) alla terza dose di denosumab (giorno 16 di denosumab, equivalente al giorno 1 del trattamento chemioterapico).
variazione dei livelli circolanti di EBV DNA rispetto al basale (prima della prima somministrazione di denosumab il giorno -15 rispetto alla prima somministrazione di chemioterapia

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: La PFS sarà definita come il tempo dall'inizio del trattamento chemioterapico (giorno 1 per la chemioterapia, giorno 16 per denosumab) alla progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa.
PFS in pazienti trattati o meno con denosumab
La PFS sarà definita come il tempo dall'inizio del trattamento chemioterapico (giorno 1 per la chemioterapia, giorno 16 per denosumab) alla progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa.

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Cambiamento assoluto nell'immunità cellulare all'EBV
Lasso di tempo: prima della prima somministrazione di denosumab, chemioterapia giorno -15 e denosumab giorno 1) e il successivo punto temporale pianificato (16 giorni, 2 e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con denosumab
L'immunità cellulare sarà definita come attività dei linfociti del sangue contro gli antigeni LMP ed EBNA. Il cambiamento assoluto sarà definito come la differenza in tale attività rispetto alla linea di base (ad es. prima della prima somministrazione di denosumab, chemioterapia giorno -15 e denosumab giorno 1) e il successivo punto temporale pianificato (16 giorni, 2 e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con denosumab).
prima della prima somministrazione di denosumab, chemioterapia giorno -15 e denosumab giorno 1) e il successivo punto temporale pianificato (16 giorni, 2 e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con denosumab
Profilo di sicurezza di denosumab più chemioterapia: NCI CTCAE v 4.03
Lasso di tempo: Durante il trattamento in studio e il periodo di follow-up
tipo e frequenza degli eventi avversi insorti durante il trattamento, classificati secondo NCI CTCAE v 4.03
Durante il trattamento in studio e il periodo di follow-up
Cambiamento assoluto nei profili di miRNA NPC nel sangue e nella saliva
Lasso di tempo: a 16 giorni, 2 e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con Denosumab
(scelti tra miRNA selezionati che hanno mostrato in precedenza una correlazione con l'attività immunitaria e con NPC), misurati in ogni punto temporale pianificato (a 16 giorni, 2 e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con Denosumab
a 16 giorni, 2 e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con Denosumab
Cambiamento assoluto dei livelli sierici di RANKL e del suo inibitore osteoprotegerina
Lasso di tempo: a 16 giorni, 2 e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento
Variazione assoluta dei livelli sierici di RANKL e del suo inibitore osteoprotegerina (OPG), misurata in ogni punto temporale pianificato
a 16 giorni, 2 e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento
Variazione assoluta dei livelli di DNA di EBV in ogni altro punto temporale pianificato
Lasso di tempo: a 2 mesi dall'inizio del trattamento con denosumab, prima della somministrazione del 3° trattamento con denosumab, e a 6 mesi, prima della somministrazione del 7° trattamento con denosumab
cambiamento nei livelli di DNA di EBV
a 2 mesi dall'inizio del trattamento con denosumab, prima della somministrazione del 3° trattamento con denosumab, e a 6 mesi, prima della somministrazione del 7° trattamento con denosumab

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Gruppo Oncologico del Nord-Ovest

Collaboratori

Mario Negri Institute for Pharmacological Research

Investigatori

  • Cattedra di studio: Paolo Bossi, Dr., Università degli Studi di Brescia ASST degli Spedali Civili di Brescia

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

30 giugno 2019

Completamento primario (ANTICIPATO)

30 settembre 2021

Completamento dello studio (ANTICIPATO)

30 ottobre 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

18 aprile 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

22 aprile 2019

Primo Inserito (EFFETTIVO)

23 aprile 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

17 febbraio 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

13 febbraio 2020

Ultimo verificato

1 febbraio 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2017-005017-31

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

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INDECISO

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No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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