Sindrome da astinenza da inibitore della tirosin-chinasi nei pazienti con LMC: studio dell'Osservatorio che studia i fattori biologici. (KIWIS)

Il successo di TKI nel trattamento della leucemia mieloide cronica è innegabile. In effetti, dall'avvento di imatinib nel 2000 e dei successivi 4 altri TKI, questa malattia un tempo fatale è diventata solo un'altra malattia cronica con un'aspettativa di vita del paziente vicina a quella della popolazione generale. La terapia TKI permanente offre una "cura operativa", il che significa che le cellule staminali leucemiche BCR-ABL quiescenti non vengono estirpate ma solo controllate.

Questa affermazione è stata contestata nel 2008 dallo studio francese "STIM" in cui ai pazienti con BCR-ABL non rilevabile è stato proposto di interrompere il loro imatinib: il 40% di questi pazienti ha raggiunto con successo la remissione senza trattamento (TFR) senza recidiva della malattia. Queste cifre sono confermate dallo studio australiano "TWISTER". La ripresa della terapia con Imatinib è stata innescata dalla positività di BCR-ABL. Nello studio A-STIM, la perdita della risposta molecolare maggiore è il criterio principale per riprendere imatinib. Di conseguenza, TFR è stato un successo nel 60% dei pazienti. Cifre simili sono state pubblicate con TKI di seconda generazione con gli stessi criteri.

Alla luce di questi studi, è chiaro che i campi si sono spostati verso un obiettivo più ambizioso della cura operativa, senza la necessità di rimanere su TKI.

Paradossalmente, una nuova sindrome è emersa dal gruppo svedese nel 2014: "la sindrome da astinenza da TKI". Consisteva in dolori muscoloscheletrici simili alla polimialgia reumatica nei pazienti con LMC dopo l'interruzione di Imatinib. Si è verificato entro 6 settimane nel 30% dei pazienti che hanno continuato a interrompere imatinib. I pazienti con dolore severo hanno risposto a 10-20 mg di prednisolone. Manifestazioni simili sono state descritte nello studio europeo "EuroSki". Nessuna spiegazione è stata trovata.

È noto che i TKI hanno effetti fuori bersaglio. Oltre a BCR-ABL, inibiscono le vie c-Kit, SRC, PDGFR, BTK, TEC, NFKB con conseguenti effetti antinfiammatori. Possono anche causare disturbi nell'equilibrio elettrolitico (ipofosfatemia) e nel metabolismo osseo. Alcuni gruppi di ricerca hanno correlato il successo del TFR all'aumento delle cellule NK citotossiche e alla produzione di IFN e TNFα.

La sindrome da astinenza da TKI è un fenomeno di rimbalzo da questi effetti fuori bersaglio con rilascio eccessivo di alcune citochine? Da notare che un team italiano ha mostrato in 4 su 8 pazienti con WS un aumento di PDGFβ (in 1 paziente c'era anche un aumento di IL6, TGFβ e VEGF). Ma nessun test è stato eseguito negli altri pazienti che hanno interrotto il TKI e non si sono presentati con il WS come confronto.

In questo caso, lo studio proposto riguarda qualsiasi paziente con LMC candidato all'interruzione del TKI. Verranno controllati prospetticamente un numero di citochine e fattori biologici suscettibili di contribuire alle caratteristiche cliniche tenendo conto degli effetti off-target dei TKI. Pertanto, i ricercatori hanno potuto confrontare la variazione di una citochina potenzialmente coinvolta all'interno di pazienti con o senza sindrome da astinenza. Inoltre, lo studio fornirà in modo prospettico una descrizione più ampia di TKI WS utilizzando il questionario Brief pain Inventory (BPI).

Alla fine, citochine, marcatori infiammatori e ossei saranno dosati alla diagnosi e ogni mese per 3 mesi corrispondenti al periodo di tempo in cui è prevista la sindrome da astinenza. Una variazione del 20% (aumento o diminuzione) in qualunque marker(s) sarà considerata significativa se è (o sono) osservata nel gruppo con "ritiro TKI (TKI WS)" ma non nel gruppo senza "TKI WS ". La spiegazione fisiopatologica di questa sindrome potrebbe essere assunta in seguito tenendo conto della presentazione clinica in parte esplorata dai questionari sul dolore