Tyrosinkinasehemmer-abstinenssyndrom hos CML-pasienter: Observatorieforsøk som studerer de biologiske faktorene. (KIWIS)

Suksessen til TKI i behandlingen av kronisk myeloid leukemi er ubestridelig. Faktisk, siden bruken av imatinib i 2000 og de påfølgende 4 andre TKI-ene, har denne en gang dødelige sykdommen blitt bare en annen kronisk sykdom med forventet levetid for pasienter nær den generelle befolkningen. Livslang TKI-terapi tilbyr en "operativ kur" som betyr at hvilende BCR-ABL leukemiske stamceller ikke utryddes, men bare kontrolleres.

Denne uttalelsen ble utfordret i 2008 av den franske 'STIM'-studien der pasienter med upåviselig BCR-ABL ble foreslått å seponere imatinib: 40 % av disse pasientene oppnådde vellykket behandlingsfri remisjon (TFR) uten at sykdommen kom tilbake. Disse tallene bekreftes av den australske 'TWISTER'-studien. Gjenopptagelsen av Imatinib-behandlingen ble utløst av positiviteten til BCR-ABL. I A-STIM-studien er tap av større molekylær respons hovedkriteriet for å gjenoppta imatinib. Følgelig var TFR en suksess hos 60 % av pasientene. Lignende tall ble publisert med andre generasjons TKI-er med samme kriterier.

I lys av disse studiene er det klart at feltene har beveget seg mot et mer ambisiøst mål enn den operasjonelle kuren, uten at det er behov for å bli værende på TKI.

Paradoksalt nok dukket det opp et nytt syndrom fra Sverigegruppen i 2014: 'TKI-abstinenssyndromet. Den besto av muskel- og skjelettsmerter som lignet Polymyalgia Rheumatica hos KML-pasienter etter seponering av Imatinib. Det skjedde innen 6 uker hos 30 % av pasientene som fortsatte å slutte med imatinib. Pasienter med sterke smerter responderte på 10-20 mg prednisolon. Lignende manifestasjoner ble beskrevet i den europeiske 'EuroSki'-studien. Ingen forklaring ble funnet.

Det er velkjent at TKI-er har effekter utenfor målet. I tillegg til BCR-ABL, hemmer de c-Kit, SRC, PDGFR, BTK, TEC, NFKB-veier, noe som resulterer i antiinflammatoriske effekter. De kan også forårsake forstyrrelser i elektrolyttbalansen (hypofosfatemi) og benmetabolismen. Noen forskerteam har korrelert suksessen til TFR med økningen i cytotoksiske NK-celler og produksjon av IFN og TNFα.

Er TKI-abstinenssyndromet et rebound-fenomen fra disse off-target-effektene med overdreven frigjøring av enkelte cytokiner? Et italiensk team viste hos 4 av 8 pasienter med WS en økning av PDGFβ (hos 1 pasient var det også økning i IL6, TGFβ og VEGF). Men det ble ikke utført tester hos de andre pasientene som sluttet med TKI og ikke presenterte WS som sammenligning.

Her gjelder den foreslåtte studien enhver KML-pasientkandidat for TKI-seponering. Vil prospektivt bli kontrollert en rekke cytokiner og biologiske faktorer som er følsomme for å bidra til de kliniske egenskapene, tatt i betraktning off-target effekter av TKIs. Derfor kunne etterforskerne sammenligne variasjonen i et potensielt involvert cytokin hos pasienter med eller uten abstinenssyndrom. I tillegg vil studien prospektivt gi en bredere beskrivelse av TKI WS ved hjelp av spørreskjemaet Brief pain Inventory (BPI).

Etter hvert vil cytokiner, inflammatoriske og benmarkører doseres ved diagnose og hver måned i løpet av 3 måneder tilsvarende tidsrammen som abstinenssyndromet skal oppstå. En variasjon på 20 % (økning eller reduksjon) i hvilken(e) markør(er) som helst vil bli ansett som signifikant hvis den er (eller de er) observert i gruppen med "TKI-uttak (TKI WS)", men ikke i gruppen uten "TKI WS ". Patofysiologisk forklaring av dette syndromet kan antas senere under hensyntagen til den kliniske presentasjonen delvis utforsket av smerteskjemaene