Prevenzione della lesione miocardica acuta da trimetazidina in pazienti ospedalizzati per COVID-19 (PREMIER)

Il danno miocardico acuto, definito da livelli aumentati di troponina cardiaca I (cTnI) ad alta sensibilità, è stato un riscontro di frequenza variabile tra i pazienti con diagnosi di COVID-19. Questa compromissione miocardica può manifestarsi sotto forma di miocardite acuta o di una lesione secondaria allo squilibrio tra apporto e richiesta di ossigeno (infarto del miocardio di tipo 2). È ormai riconosciuto che i livelli di cTnI sono fortemente associati all'aumento della mortalità. I meccanismi alla base del danno miocardico rimangono sconosciuti e non è chiaro se riflettano il processo infiammatorio locale/sistemico e/o l'ischemia cellulare.

Sia l'ischemia miocardica che la disfunzione ventricolare determinano drammatici cambiamenti nel metabolismo ossidativo mitocondriale. Questi cambiamenti comportano un aumento del tasso di glicolisi anaerobica citoplasmatica per compensare la diminuzione della produzione di ATP mitocondriale. Sfortunatamente, l'aumento della glicolisi supera la successiva capacità di ossidazione mitocondriale del piruvato (ossidazione del glucosio) derivato dalla glicolisi, con conseguente accumulo intracellulare di lattato e protoni. I protoni prodotti da questo disaccoppiamento tra glicolisi e ossidazione del glucosio contribuiscono a una rottura dell'omeostasi ionica e delle cellule del miocardio, con conseguente minore efficienza cardiaca. Sia nel cuore ischemico che nel cuore insufficiente, il resto del metabolismo ossidativo mitocondriale ha origine principalmente dalla β-ossidazione degli acidi grassi liberi, che avviene a scapito dell'ossidazione del glucosio.

La trimetazidina è un inibitore competitivo dell'enzima 3-chetoacil CoA tiolasi a catena lunga (3-KAT), l'ultimo enzima coinvolto nell'ossidazione degli acidi grassi. La stimolazione dell'ossidazione del glucosio da parte della trimetazidina determina un migliore accoppiamento tra glicolisi e ossidazione del glucosio, con conseguente diminuzione della produzione di lattato e acidosi intracellulare presente in situazioni di ischemia miocardica o scompenso cardiaco.

Pertanto, lo studio PREMIER-COVID-19 (aperto e randomizzato) è stato progettato per testare l'ipotesi che l'uso di trimetazidina associato alla terapia abituale in pazienti ricoverati con diagnosi di sindrome respiratoria acuta da moderata a grave per infezione da SARS-CoV2 riduca l'estensione di danno miocardico acuto valutato dal picco di rilascio di troponina ultrasensibile rispetto alla terapia abituale. Gli investigatori valuteranno anche, come outcome secondari, l'impatto sull'evoluzione clinica verso forme più gravi (ricovero in terapia intensiva o necessità di supporto ventilatorio meccanico, durata della degenza ospedaliera e mortalità intraospedaliera).