Zapobieganie ostremu uszkodzeniu mięśnia sercowego przez trimetazydynę u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 (PREMIER)

Ostre uszkodzenie mięśnia sercowego, zdefiniowane przez podwyższone poziomy troponiny sercowej I (cTnI) o wysokiej czułości, było wykrywane ze zmienną częstotliwością wśród pacjentów, u których zdiagnozowano COVID-19. To uszkodzenie mięśnia sercowego może wystąpić w postaci ostrego zapalenia mięśnia sercowego lub urazu wtórnego do braku równowagi między podażą tlenu a zapotrzebowaniem na tlen (zawał mięśnia sercowego typu 2). Obecnie uznaje się, że poziomy cTnI są silnie związane ze zwiększoną śmiertelnością. Mechanizmy leżące u podstaw uszkodzenia mięśnia sercowego pozostają nieznane i nie jest jasne, czy odzwierciedlają one miejscowy/ogólnoustrojowy proces zapalny i/lub niedokrwienie komórkowe.

Zarówno niedokrwienie mięśnia sercowego, jak i dysfunkcja komór powodują dramatyczne zmiany w mitochondrialnym metabolizmie oksydacyjnym. Zmiany te obejmują wzrost szybkości glikolizy beztlenowej w cytoplazmie, aby zrekompensować spadek produkcji ATP w mitochondriach. Niestety, wzrost glikolizy przekracza późniejszą mitochondrialną zdolność utleniania pirogronianu (utlenianie glukozy) pochodzącego z glikolizy, co powoduje wewnątrzkomórkową akumulację mleczanu i protonów. Protony wytwarzane z tego rozłączenia między glikolizą a utlenianiem glukozy przyczyniają się do zerwania homeostazy jonowej i komórek mięśnia sercowego, co powoduje niższą wydolność serca. Zarówno w sercu niedokrwionym, jak i niewydolnym, reszta mitochondrialnego metabolizmu oksydacyjnego pochodzi głównie z β-oksydacji wolnych kwasów tłuszczowych, która odbywa się kosztem utleniania glukozy.

Trimetazydyna jest konkurencyjnym inhibitorem enzymu długołańcuchowej tiolazy 3-ketoacylo-CoA (3-KAT), ostatniego enzymu biorącego udział w utlenianiu kwasów tłuszczowych. Stymulacja utleniania glukozy przez trimetazydynę powoduje lepsze sprzężenie między glikolizą a utlenianiem glukozy, co w konsekwencji zmniejsza wytwarzanie mleczanu i wewnątrzkomórkową kwasicę występującą w sytuacjach niedokrwienia mięśnia sercowego lub niewydolności serca.

Dlatego badanie PREMIER-COVID-19 (otwarte i randomizowane) miało na celu przetestowanie hipotezy, że stosowanie trimetazydyny w połączeniu ze zwykłą terapią u pacjentów przyjętych z rozpoznaniem zespołu ostrej niewydolności oddechowej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w wyniku zakażenia SARS-CoV2 zmniejsza stopień ostrego uszkodzenia mięśnia sercowego ocenianego na podstawie szczytowego uwalniania ultraczułej troponiny w porównaniu ze zwykłą terapią. Badacze ocenią również, jako drugorzędne wyniki, wpływ na ewolucję kliniczną do cięższych postaci (przyjęcie na oddział intensywnej terapii lub konieczność mechanicznego wspomagania wentylacji, długość pobytu w szpitalu i śmiertelność wewnątrzszpitalna).