Forebyggelse af akut myokardieskade med trimetazidin hos patienter indlagt på hospitalet for COVID-19 (PREMIER)

Akut myokardiebeskadigelse, defineret ved øgede niveauer af højfølsomt hjertetroponin I (cTnI), har været et fund med variabel frekvens blandt patienter diagnosticeret med COVID-19. Denne myokardiesvækkelse kan opstå i form af akut myokarditis eller en skade sekundært til ubalancen mellem iltforsyning og -behov (type 2 myokardieinfarkt). Det er nu anerkendt, at cTnI-niveauer er stærkt forbundet med øget dødelighed. Mekanismerne bag myokardieskaden forbliver ukendte, og det er ikke klart, om de afspejler lokal/systemisk inflammatorisk proces og/eller cellulær iskæmi.

Både myokardieiskæmi og ventrikulær dysfunktion resulterer i dramatiske ændringer i mitokondriel oxidativ metabolisme. Disse ændringer involverer en stigning i cytoplasmatisk anaerob glykolysehastighed for at kompensere for faldet i mitokondriel ATP-produktion. Desværre overstiger stigningen i glykolyse den efterfølgende mitokondrielle oxidationskapacitet af pyruvat (glukoseoxidation) afledt af glykolyse, hvilket resulterer i den intracellulære akkumulering af laktat og protoner. Protonerne produceret fra denne afkobling mellem glykolyse og glucoseoxidation bidrager til et brud i ionisk homeostase og myokardieceller, hvilket resulterer i lavere hjerteeffektivitet. I både det iskæmiske hjerte og det utilstrækkelige hjerte stammer resten af ​​mitokondrernes oxidative stofskifte hovedsageligt fra β-oxidation af frie fedtsyrer, som sker på bekostning af glukoseoxidation.

Trimetazidin er en kompetitiv hæmmer af enzymet 3-ketoacyl CoA langkædet thiolase (3-KAT), det sidste enzym involveret i oxidationen af ​​fedtsyrer. Stimulering af glucoseoxidation med trimetazidin resulterer i en bedre kobling mellem glykolyse og glucoseoxidation med et deraf følgende fald i laktatproduktion og intracellulær acidose til stede i situationer med myokardieiskæmi eller hjertesvigt.

PREMIER-COVID-19-studiet (åbent og randomiseret) blev således designet til at teste hypotesen om, at brugen af ​​trimetazidin i forbindelse med sædvanlig terapi hos patienter indlagt med en diagnose af moderat til svær akut respiratorisk syndrom ved SARS-CoV2-infektion reducerer omfanget af akut myokardieskade vurderet ved den maksimale frigivelse af ultrafølsomt troponin sammenlignet med sædvanlig terapi. Forskere vil også vurdere, som sekundære resultater, indvirkningen på den kliniske udvikling til mere alvorlige former (indlæggelse på intensiv afdeling eller behov for mekanisk ventilatorisk støtte, varighed på hospitalsindlæggelse og hospitalsdødelighed).