Preventie van acuut myocardletsel door trimetazidine bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor COVID-19 (PREMIER)

Acuut myocardletsel, gedefinieerd door verhoogde niveaus van hooggevoelig cardiaal troponine I (cTnI), is een bevinding met variabele frequentie bij patiënten met de diagnose COVID-19. Deze myocardiale stoornis kan optreden in de vorm van acute myocarditis of een verwonding die secundair is aan de onbalans tussen zuurstoftoevoer en -vraag (type 2 myocardinfarct). Het wordt nu erkend dat cTnI-niveaus sterk geassocieerd zijn met verhoogde mortaliteit. De mechanismen die ten grondslag liggen aan de myocardbeschadiging blijven onbekend en het is niet duidelijk of ze een weerspiegeling zijn van een lokaal/systemisch ontstekingsproces en/of cellulaire ischemie.

Zowel myocardiale ischemie als ventriculaire disfunctie resulteren in dramatische veranderingen in het mitochondriale oxidatieve metabolisme. Deze veranderingen omvatten een toename van de cytoplasmatische anaerobe glycolysesnelheid om de afname van de mitochondriale ATP-productie te compenseren. Helaas overtreft de toename van de glycolyse de daaropvolgende mitochondriale oxidatiecapaciteit van pyruvaat (glucose-oxidatie) afgeleid van glycolyse, wat resulteert in de intracellulaire accumulatie van lactaat en protonen. De protonen die worden geproduceerd door deze ontkoppeling tussen glycolyse en glucose-oxidatie dragen bij aan een breuk in ionische homeostase en myocardcellen, wat resulteert in een lagere cardiale efficiëntie. In zowel het ischemische hart als het onvoldoende hart vindt de rest van het mitochondriale oxidatieve metabolisme voornamelijk zijn oorsprong in de β-oxidatie van vrije vetzuren, die optreedt ten koste van glucose-oxidatie.

Trimetazidine is een competitieve remmer van het enzym 3-ketoacyl CoA thiolase met lange keten (3-KAT), het laatste enzym dat betrokken is bij de oxidatie van vetzuren. Stimulatie van glucose-oxidatie door trimetazidine resulteert in een betere koppeling tussen glycolyse en glucose-oxidatie, met als gevolg een afname van de lactaatproductie en intracellulaire acidose in situaties van myocardischemie of hartfalen.

Het PREMIER-COVID-19-onderzoek (open en gerandomiseerd) was dus opgezet om de hypothese te testen dat het gebruik van trimetazidine geassocieerd met gebruikelijke therapie bij patiënten die zijn opgenomen met een diagnose van matig tot ernstig acuut respiratoir syndroom door SARS-CoV2-infectie, de mate van van acuut myocardletsel beoordeeld aan de hand van de piekafgifte van ultragevoelig troponine in vergelijking met de gebruikelijke therapie. Onderzoekers zullen ook, als secundaire uitkomsten, de impact beoordelen op de klinische evolutie naar ernstigere vormen (opname op de intensive care of de behoefte aan mechanische beademingsondersteuning, duur van het ziekenhuisverblijf en ziekenhuissterfte).