Chemioradioterapia a base di capecitabina in combinazione con l’antagonista del recettore IL-1 Anakinra per pazienti affetti da cancro del retto (ACO/ARO/AIO-21)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile e femminile con diagnosi confermata istologicamente di adenocarcinoma del retto localizzato a 0 - 12 cm dalla linea anocutanea, misurato mediante rettoscopia rigida (es. terzo inferiore e medio del retto)
• Requisiti di stadiazione: la risonanza magnetica (MRI) a fette sottili (cioè 3 mm) ad alta risoluzione della pelvi è la procedura di stadiazione locale obbligatoria.

• Pazienti con cancro del retto a basso rischio definito dalla MRI con la presenza di almeno una delle seguenti condizioni:

  • Tumori cT2N0 o cT3a/bN0 ≤ 6 cm dalla linea anocutanea che richiederebbero resezione addominoperineale o colostomia permanente
  • Qualsiasi tumore del retto del terzo superiore (12-16 cm) che richieda FU-CRT secondo le raccomandazioni delle linee guida tedesche S3 (es. cT4, mrCRM+, esteso N+)

• Pazienti con cancro del retto a rischio intermedio/alto definito dalla MRI, ma non idonei per i protocolli TNT (contenenti oxaliplatino):

  • qualsiasi cT3 se l'estensione distale del tumore è < 6 cm dalla linea anocutanea, oppure
  • cT3c/d nel terzo medio del retto (≥ 6-12 cm) con evidenza alla RM di tumore extramurale diffuso nel grasso mesorettale di oltre 5 mm (>cT3b), o
  • cT3 con cN1 chiaro basato su rigorosi criteri MRI (vedi appendice)
  • Tumori cT4, o
  • Tanto terzo medio/basso del retto con chiari criteri MRI per N2
  • mrCRM+ (≤ 1 mm), o
  • Invasione venosa extramurale (EMVI+)
• L'ecografia endoscopica transrettale (EUS) viene utilizzata inoltre quando la risonanza magnetica non è definitiva per escludere la malattia cT1 precoce nel terzo inferiore o medio del retto.
• TC spirale dell'addome e del torace per escludere metastasi a distanza.
• Età minima 18 anni. Nessun limite massimo di età
• Stato di prestazione OMS/ECOG ≤1

• Adeguati parametri di funzionalità ematologica, epatica, renale e metabolica:

  • Leucociti ≥ 3.000/mm^3, ANC ≥ 1.500/mm^3, piastrine ≥ 100.000/mm^3, Hb > 9 g/dl
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma
  • Bilirubina ≤ 2,0 mg/dl, SGOT-SGPT e AP ≤ 3 volte il limite superiore della norma
• Consenso informato del paziente

Criteri di esclusione:

• Metastasi a distanza (da escludere mediante TC del torace e dell'addome)
• Precedente terapia antineoplastica per cancro del retto
• Precedente radioterapia della regione pelvica
• Intervento chirurgico maggiore nelle ultime 4 settimane prima dell'inclusione
• Soggetto in gravidanza o in allattamento o che sta pianificando una gravidanza entro 6 mesi dalla fine del trattamento.
• Il soggetto (maschio o femmina) non è disposto a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.
• Partecipazione in corso di trattamento a uno studio clinico nel periodo 30 giorni prima dell'inclusione
• Abuso di farmaci precedente o attuale
• Altra terapia antineoplastica concomitante
• Gravi malattie concomitanti, compresi disturbi neurologici o psichiatrici (incl. demenza e convulsioni incontrollate), infezioni attive incontrollate, disturbi della coagulazione attivi e disseminati
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa in (incl. infarto miocardico, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca grave non controllata) ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento
• Tumori maligni precedenti o concomitanti ≤ 3 anni prima dell'arruolamento nello studio (Eccezione: cancro della pelle non melanoma o carcinoma cervicale stadio FIGO 0-1), se il paziente è continuamente libero da malattia
• Reazioni allergiche note al farmaco in studio
• Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potrebbero ostacolare il rispetto del protocollo dello studio e del programma di follow-up (queste condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione allo studio).
• Storia di grave insufficienza epatica (ad es. Child-Pugh = Grado C)
• Insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 49 ml/minuto), grave (clearance della creatinina <30 ml/minuto)
• Neutropenia (conta dei neutrofili <1,5x109/l)
• Ipersensibilità nota ad Anakinra o alle proteine ​​derivate da E. coli, ad Anakinra o ad uno qualsiasi dei componenti del prodotto
• Asma
• Pazienti con infezioni batteriche, fungine, parassitarie o virali clinicamente significative, che richiedono una terapia acuta. I pazienti con infezioni batteriche acute che richiedono l’uso di antibiotici dovrebbero ritardare lo screening/arruolamento fino al completamento del ciclo di terapia antibiotica
• Pazienti con nota epatite attiva B, C o che sono HIV positivi o che sono a rischio di riattivazione dell'HBV. A rischio di riattivazione dell'HBV è definito un antigene di superficie dell'epatite B positivo o un anticorpo centrale anti-epatite B positivo. I risultati dei test precedenti ottenuti come parte dello standard di cura che confermano che un soggetto è immune e non a rischio di riattivazione (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B negativo, anticorpo di superficie positivo) possono essere utilizzati ai fini dell'ammissibilità e i test non devono essere ripetuti . I soggetti con precedenti risultati sierologici positivi devono avere risultati negativi della reazione a catena della polimerasi. I soggetti il ​​cui stato immunitario è sconosciuto o incerto devono avere risultati che confermino lo stato immunitario prima dell'arruolamento.

• Non saranno ammessi soggetti che stanno già utilizzando i seguenti farmaci:

  • Inibitori alfa della necrosi tumorale: utilizzare su uno qualsiasi di questi farmaci biologici entro 8 settimane dallo screening o dalla visita basale.
  • Inibitori dell'IL-6: uso di qualsiasi inibitore dell'IL-6 entro 8 settimane dallo screening o dalla visita basale
  • Inibitori della Janus chinasi: uso di baricitinib, tofacinitib, upadacitinib e ruxolitinib, oclacitinib, fedratinib, entro 2 settimane dallo screening o dalla visita basale.
  • Inibitori della tirosina chinasi di Bruton: Ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib
  • Antagonista CCR5 (CCR5 = recettore delle chemochine C-C di tipo 5; DMARD = farmaco antireumatico modificante la malattia): Leronlimab è anche un immunomodulatore.
  • DMARD: ciclosporina, ciclofosfamide, acido micofenolico, clorambucile, penicillamina, azatioprina: utilizzare entro 6 mesi prima dello screening o della visita basale.
  • Rituximab: uso di rituximab entro 1 anno dallo screening o dalla visita basale.
  • Abatacept: uso di abatacept entro 8 settimane dallo screening o dalla visita basale.
• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o non controllate o altre condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione, come funzioni polmonari gravemente compromesse come definite dalla spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione di O2 pari all'88% o meno a riposo in aria ambiente
• Pazienti in trattamento con un altro farmaco sperimentale o che sono stati trattati con un farmaco sperimentale entro 30 giorni (incl. vaccino vivo attenuato) dello screening o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima dose del prodotto sperimentale
• Pazienti che ricevono un trattamento cronico sistemico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. Sono ammessi i corticosteroidi topici o inalatori
• Anamnesi di qualsiasi altra malattia, riscontro dell'esame obiettivo o riscontro clinico di laboratorio che dia il ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati di questo studio o rendere il soggetto ad alto rischio di complicazioni del trattamento.