Quimioradioterapia à base de capecitabina em combinação com o antagonista do receptor de IL-1 Anakinra para pacientes com câncer retal (ACO/ARO/AIO-21)

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino e feminino com diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma retal localizado a 0 - 12 cm da linha anocutânea, medido por retoscopia rígida (ou seja, terço inferior e médio do reto)
• Requisitos de estadiamento: A ressonância magnética (MRI) da pelve em fatias finas e de alta resolução (ou seja, 3 mm) é o procedimento de estadiamento local obrigatório.

• Pacientes com câncer retal de baixo risco definido por ressonância magnética com presença de pelo menos uma das seguintes condições:

  • Tumores cT2N0 ou cT3a/bN0 ≤6 cm da linha anocutânea que exigiriam ressecção abdominoperineal ou colostomia permanente
  • Qualquer câncer retal do terço superior (12-16 cm) que exija FU-CRT de acordo com as recomendações da diretriz alemã S3 (ou seja, cT4, mrCRM+, N+ extenso)

• Pacientes com câncer retal de risco intermediário/alto definido por ressonância magnética, mas não elegíveis para protocolos TNT (contendo oxaliplatina):

  • qualquer cT3 se a extensão distal do tumor estiver <6 cm da linha anocutânea, ou
  • cT3c/d no terço médio do reto (≥ 6-12 cm) com evidência de ressonância magnética de disseminação extramural do tumor na gordura mesorretal de mais de 5 mm (>cT3b), ou
  • cT3 com cN1 claro com base em critérios rigorosos de ressonância magnética (ver apêndice)
  • tumores cT4, ou
  • Tany terço médio/inferior do reto com critérios claros de ressonância magnética para N2
  • mrCRM+ (≤ 1 mm), ou
  • Invasão venosa extramural (EMVI+)
• A ultrassonografia endoscópica transretal (EUS) também é usada quando a ressonância magnética não é definitiva para excluir doença cT1 precoce no terço inferior ou terço médio do reto.
• TC espiral do abdome e tórax para excluir metástases à distância.
• Idade mínima de 18 anos. Sem limite máximo de idade
• Status de desempenho da OMS/ECOG ≤1

• Parâmetros adequados de função hematológica, hepática, renal e metabólica:

  • Leucócitos ≥ 3.000/mm^3, ANC ≥ 1.500/mm^3, plaquetas ≥ 100.000/mm^3, Hb > 9 g/dl
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal
  • Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dl, TGO-SGPT e FA ≤ 3 x limite superior do normal
• Consentimento informado do paciente

Critério de exclusão:

• Metástases à distância (a serem excluídas por tomografia computadorizada de tórax e abdômen)
• Terapia antineoplásica prévia para câncer retal
• Radioterapia prévia da região pélvica
• Cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas antes da inclusão
• Sujeito grávida ou amamentando, ou planejando engravidar dentro de 6 meses após o término do tratamento.
• O sujeito (homem ou mulher) não está disposto a usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e por 6 meses após o final do tratamento.
• Participação em tratamento em um estudo clínico no período de 30 dias antes da inclusão
• Abuso de drogas anterior ou atual
• Outra terapia antineoplásica concomitante
• Doenças concomitantes graves, incluindo distúrbios neurológicos ou psiquiátricos (incl. demência e convulsões não controladas), infecções ativas não controladas, distúrbio de coagulação ativo e disseminado
• Doença cardiovascular clinicamente significativa em (incl. infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave não controlada) ≤ 6 meses antes da inscrição
• Malignidade anterior ou concomitante ≤ 3 anos antes da inscrição no estudo (Exceção: câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical estágio FIGO 0-1), se o paciente estiver continuamente livre da doença
• Reações alérgicas conhecidas na medicação do estudo
• Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase
• Condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que potencialmente dificulte o cumprimento do protocolo do estudo e do cronograma de acompanhamento (essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo).
• História de insuficiência hepática grave (por ex. Child-Pugh = Grau C)
• Insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30 a 49 mL/minuto), grave (depuração de creatinina <30 mL/minuto)
• Neutropenia (contagem de neutrófilos <1,5x109/l)
• Hipersensibilidade conhecida a proteínas derivadas de Anakinra ou E. coli, Anakinra ou qualquer um dos componentes do produto
• Asma
• Pacientes com infecção bacteriana, fúngica, parasitária ou viral clinicamente significativa, que necessitam de terapia aguda. Pacientes com infecções bacterianas agudas que necessitam de uso de antibióticos devem adiar a triagem/inscrição até que o curso da terapia antibiótica seja concluído
• Pacientes com hepatite B, C ativa conhecida ou que sejam HIV positivos ou que estejam em risco de reativação do VHB. Em risco de reativação do HBV é definido como antígeno de superfície da hepatite B positivo ou anticorpo central anti-hepatite B positivo. Resultados de testes anteriores obtidos como parte do tratamento padrão que confirmam que um indivíduo está imune e não corre risco de reativação (ou seja, antígeno de superfície da hepatite B negativo, anticorpo de superfície positivo) podem ser usados ​​para fins de elegibilidade e os testes não precisam ser repetidos . Indivíduos com resultados sorológicos positivos anteriores devem ter resultados negativos de reação em cadeia da polimerase. Indivíduos cujo estado imunológico é desconhecido ou incerto devem ter resultados que confirmem o estado imunológico antes da inscrição.

• Não serão permitidos indivíduos que já estejam usando os seguintes medicamentos:

  • Inibidores alfa da necrose tumoral: Use qualquer um desses produtos biológicos dentro de 8 semanas após a triagem ou consulta inicial.
  • Inibidores de IL-6: Uso de qualquer inibidor de IL-6 dentro de 8 semanas após a triagem ou consulta inicial
  • Inibidores da Janus Kinase: Uso de baricitinibe, tofacinitibe, upadacitinibe e ruxolitinibe, oclacitinibe, fedratinibe, dentro de 2 semanas a partir da triagem ou consulta inicial.
  • Inibidores da tirosina quinase de Bruton: Ibrutinibe, acalabrutinibe, zanubrutinibe
  • Antagonista CCR5 (CCR5 = receptor de quimiocina CC tipo 5; DMARD = medicamento anti-reumático modificador da doença): Leronlimabe também é um imunomodulador.
  • DMARDs: ciclosporina, ciclofosfamida, ácido micofenólico, clorambucil, penicilamina, azatioprina: Usar dentro de 6 meses antes da triagem ou consulta inicial.
  • Rituximabe: Uso de rituximabe dentro de 1 ano após a triagem ou consulta inicial.
  • Abatacept: Uso de abatacept dentro de 8 semanas após a triagem ou consulta inicial.
• Pacientes que tenham quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação, como função pulmonar gravemente prejudicada, conforme definido como espirometria e DLCO que seja 50% do valor normal previsto e/ou saturação de O2 que seja 88% ou menos em repouso no ar ambiente
• Pacientes sob tratamento contínuo com outro medicamento experimental ou que foram tratados com um medicamento experimental dentro de 30 dias (incl. vacina viva atenuada) de triagem ou 5 meias-vidas (o que for maior) antes da primeira dose do produto sob investigação
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteróides ou outro agente imunossupressor. Corticosteróides tópicos ou inalados são permitidos
• História de qualquer outra doença, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso de um medicamento experimental, ou que possa afetar a interpretação dos resultados deste estudo, ou tornar o sujeito em alto risco de complicações do tratamento.