Bicarbonato di sodio ed energetica mitocondriale nelle persone con insufficienza renale cronica (Senergy-CKD)

La malattia renale cronica (CKD) è altamente diffusa e colpisce il 14% della popolazione degli Stati Uniti, portando a una sostanziale morbilità e ridotta qualità della vita. Gli anziani con CKD identificano il mantenimento dell'indipendenza funzionale come la loro massima priorità. La salute del muscolo scheletrico è fondamentale per la mobilità e un obiettivo non riconosciuto dell'acidosi metabolica (MA) e della perdita di energia proteica nella malattia renale cronica. La resistenza del muscolo scheletrico fornisce una finestra sulla salute metabolica muscolare e sulla qualità muscolare. Il metabolismo mitocondriale muscolare è fondamentale per la resistenza dei muscoli e della camminata, fornendo energia dai carboidrati e dai grassi per alimentare la contrazione muscolare ripetuta. I ricercatori hanno dimostrato che l'acidosi metabolica e l'adiposità muscolare sono i principali determinanti della funzione mitocondriale muscolare.

Si ritiene da tempo che l'acidosi metabolica (MA) sia il principale meccanismo che porta all'atrofia del muscolo scheletrico e all'insulino-resistenza periferica nella malattia renale cronica. Il metabolismo mitocondriale del muscolo scheletrico è considerato un determinante principale della sensibilità periferica all'insulina e della qualità muscolare, ma si sa poco dell'impatto della MA sulla funzione mitocondriale muscolare. La disfunzione mitocondriale muscolare porta a un metabolismo lipidico difettoso che aumenta l'adiposità e gli intermedi lipotossici con conseguente insulino-resistenza, bassa resistenza e atrofia muscolare. Utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica 31Phosphorus (31P MRS) in vivo, i ricercatori hanno dimostrato che la presenza e la gravità della malattia renale cronica sono fortemente associate alla compromissione della capacità mitocondriale muscolare di generare ATP che si traduce in una scarsa resistenza alla deambulazione. I ricercatori hanno anche dimostrato che MA e adiposità muscolare sono i principali determinanti della funzione mitocondriale muscolare. Nonostante l'importanza della funzione mitocondriale per la salute muscolare, non è noto se il trattamento dell'MA giovi alla funzione mitocondriale muscolare, all'adiposità o alla resistenza nella malattia renale cronica.

Il progetto proposto utilizzerà test precisi, in vivo 31P MRS e gold standard della sensibilità periferica all'insulina mediante clamp euglicemico iperinsulinemico per sondare la patofisiologia dell'MA e della bassa resistenza in uno studio clinico di terapia con alcali nella CKD e nell'MA. Confronteremo il bicarbonato di sodio con il placebo in un disegno di studio multicentrico randomizzato e incrociato su 80 persone con CKD e MA moderata-grave. In primo luogo, l'efficacia di 4 mesi di terapia con alcali sarà testata confrontando il bicarbonato di sodio rispetto al placebo sulla salute metabolica muscolare in uno studio incrociato randomizzato in MA. In secondo luogo, testeremo l'efficacia di 4 mesi di terapia con alcali confrontando il bicarbonato di sodio rispetto al placebo sul miglioramento della resistenza fisica nella MA. La logica è che l'identificazione di bersagli terapeutici per la bassa resistenza fisica informerà lo sviluppo di interventi farmacologici. A lungo termine, si prevede che le strategie di trattamento dell'MA miglioreranno la tolleranza all'esercizio consentendo un impegno efficace negli interventi sullo stile di vita migliorando la qualità della vita nella malattia renale cronica.