Natriumbikarbonat och mitokondriell energi hos personer med CKD (Senergy-CKD)

Kronisk njursjukdom (CKD) är mycket utbredd och drabbar 14 % av den amerikanska befolkningen vilket leder till betydande sjuklighet och minskad livskvalitet. Äldre vuxna med CKD identifierar upprätthållande av funktionellt oberoende som sin högsta prioritet. Skelettmuskelhälsa är avgörande för rörlighet och ett underkänt mål för metabolisk acidos (MA) och proteinslöseri vid CKD. Skelettmuskelns uthållighet ger ett fönster till muskelmetabolisk hälsa och muskelkvalitet. Muskelmitokondriell metabolism är central för muskel- och gånguthållighet och ger energi från kolhydrater och fetter för att driva upprepade muskelkontraktioner. Forskare visade metabolisk acidos och muskelfett som de viktigaste faktorerna för muskelmitokondriell funktion.

Metabolisk acidos (MA) antas länge vara den huvudsakliga mekanismen som leder till skelettmuskelförlust och perifer insulinresistens vid CKD. Skelettmuskelmitokondriell metabolism anses vara en huvudsaklig bestämningsfaktor för perifer insulinkänslighet och muskelkvalitet, men lite är känt om effekten av MA på muskelmitokondriell funktion. Muskelmitokondriell dysfunktion leder till defekt lipidmetabolism som ökar fettet och lipotoxiska intermediärer som resulterar i insulinresistens, låg uthållighet och muskelatrofi. Genom att använda in vivo 31Phosphorus Magnetic Resonance Spectroscopy (31P MRS) visade forskare att närvaron och svårighetsgraden av CKD är starkt förknippad med nedsatt muskelmitokondriell förmåga att generera ATP, vilket leder till dålig gånguthållighet. Utredare visade också att MA och muskelfett är de viktigaste bestämningsfaktorerna för muskelmitokondriell funktion. Trots vikten av mitokondriell funktion för muskelhälsan är det okänt om behandling av MA gynnar muskelmitokondriell funktion, fett eller uthållighet vid CKD.

Det föreslagna projektet kommer att använda exakt, in vivo 31P MRS och guldstandardtestning av perifer insulinkänslighet med hyperinsulinemisk euglykemisk klämma för att undersöka patofysiologin för MA och låg uthållighet i en klinisk prövning av alkaliterapi vid CKD och MA. Vi kommer att jämföra natriumbikarbonat med placebo i en multicenter randomiserad, cross-over-studiedesign på 80 personer med måttligt svår CKD och MA. Först kommer effekten av 4 månaders alkaliterapi att testas genom att jämföra natriumbikarbonat mot placebo på muskelmetabolisk hälsa i en randomiserad crossover-studie i MA. För det andra kommer vi att testa effekten av 4 månaders alkaliterapi genom att jämföra natriumbikarbonat med placebo för att förbättra den fysiska uthålligheten i MA. Skälet är att identifiering av terapeutiska mål för låg fysisk uthållighet kommer att informera utvecklingen av farmakologiska interventioner. Långsiktigt förväntas det att strategier för behandling av MA kommer att förbättra träningstoleransen och möjliggöra ett effektivt engagemang i livsstilsinterventioner som förbättrar livskvaliteten vid kronisk njursjukdom.