Natriumbicarbonaat en mitochondriale energie bij personen met CKD (Senergy-CKD)

Chronische nierziekte (CKD) komt veel voor en treft 14% van de Amerikaanse bevolking, wat leidt tot aanzienlijke morbiditeit en verminderde kwaliteit van leven. Oudere volwassenen met CKD beschouwen het behoud van functionele onafhankelijkheid als hun topprioriteit. De gezondheid van de skeletspieren is van cruciaal belang voor mobiliteit en een ondergewaardeerd doelwit van metabole acidose (MA) en verspilling van eiwitenergie bij CKD. Het uithoudingsvermogen van de skeletspieren geeft inzicht in de gezondheid van het spiermetabolisme en de spierkwaliteit. Het mitochondriale metabolisme van de spier staat centraal in het uithoudingsvermogen van spieren en lopen en levert energie uit koolhydraten en vetten om herhaalde spiercontractie mogelijk te maken. Onderzoekers toonden metabole acidose en spiervet aan als de belangrijkste determinanten van de spier mitochondriale functie.

Van metabole acidose (MA) wordt lang aangenomen dat het het belangrijkste mechanisme is dat leidt tot skeletspierafbraak en perifere insulineresistentie bij CKD. Het mitochondriale metabolisme van de skeletspier wordt beschouwd als een belangrijke bepalende factor voor de perifere insulinegevoeligheid en spierkwaliteit, maar er is weinig bekend over de impact van MA op de mitochondriale functie van de spier. Spier-mitochondriale disfunctie leidt tot een gebrekkig lipidenmetabolisme, waardoor vetzucht en lipotoxische tussenproducten toenemen, wat resulteert in insulineresistentie, laag uithoudingsvermogen en spieratrofie. Met behulp van in vivo 31Phosphorus Magnetic Resonance Spectroscopy (31P MRS) toonden onderzoekers aan dat de aanwezigheid en ernst van CKD sterk geassocieerd is met een verminderd mitochondriaal vermogen van de spieren om ATP te genereren, wat zich vertaalt in een slecht loopuithoudingsvermogen. Onderzoekers toonden ook aan dat MA en spiervet de belangrijkste determinanten zijn van de spier-mitochondriale functie. Ondanks het belang van de mitochondriale functie voor de spiergezondheid, is het niet bekend of de behandeling van MA de mitochondriale functie, de adipositas of het uithoudingsvermogen van de spieren bij CKD ten goede komt.

Het voorgestelde project zal gebruik maken van nauwkeurige, in vivo 31P MRS en gouden standaardtesten van perifere insulinegevoeligheid door hyperinsulinemische euglycemische klem om de pathofysiologie van MA en laag uithoudingsvermogen te onderzoeken in een klinische studie van alkalitherapie bij CKD en MA. We zullen natriumbicarbonaat vergelijken met placebo in een multicenter gerandomiseerde, cross-over studieopzet bij 80 personen met matig-ernstige CKD en MA. Ten eerste zal de werkzaamheid van 4 maanden alkalische therapie worden getest door natriumbicarbonaat te vergelijken met placebo op de spiermetabolische gezondheid in een gerandomiseerde cross-over studie in MA. Ten tweede zullen we de werkzaamheid van 4 maanden alkalitherapie testen door natriumbicarbonaat te vergelijken met placebo op het verbeteren van het fysieke uithoudingsvermogen bij MA. De grondgedachte is dat identificatie van therapeutische doelen voor een laag fysiek uithoudingsvermogen de ontwikkeling van farmacologische interventies zal informeren. Op de lange termijn wordt verwacht dat strategieën voor de behandeling van MA de inspanningstolerantie zullen verbeteren, waardoor effectieve betrokkenheid bij leefstijlinterventies de kwaliteit van leven bij CKD zal verbeteren.