Decitabina/Cedazuridina orale (DEC-C) in combinazione con nivolumab per pazienti con melanoma della mucosa

Criterio di inclusione:

1. Possibilità di firmare e datare il modulo di consenso.
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e ad essere disponibile per la durata dello studio.
3. Essere un maschio o una femmina di età compresa tra 18 e 100 anni.
4. Diagnosi istologicamente confermata di melanoma avanzato della mucosa (melanoma di stadio III o stadio IV non resecabile). Le sedi anatomiche per la sede primaria del melanoma della mucosa includono la cavità orale (escluso il labbro), il rinofaringe, la vagina/vulva e il retto.
5. È consentita una precedente terapia di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anti-PD1 e anti-CTLA4 per malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile. Anche la combinazione di anti-PD1 e anti-CTLA4 è consentita come linea terapeutica precedente. La terapia in studio deve essere iniziata entro 30 giorni dalla precedente terapia di blocco del checkpoint immunitario (esclusi gli adiuvanti anti-PD1 e anti-CTLA4).
6. I pazienti devono disporre di imaging trasversale sistemico (PET/TC o TC del torace, dell'addome e del bacino) con malattia misurabile radiograficamente, secondo i criteri immuno-RECIST (iRECIST) o clinicamente misurabile.
7. È consentita la malattia metastatica cerebrale precedentemente trattata. La stabilità delle metastasi cerebrali deve essere confermata dalla risonanza magnetica > 4 settimane dal trattamento più recente ed entro 4 settimane dall'inizio della terapia in studio.
8. I pazienti devono avere un performance status ECOG pari a 0 o 1 (Tabella 5).
9. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, come evidenziato da tutti i seguenti: ANC ≥ 2.500 microlitri (mcL); piastrine ≥ 100.000/mcL; Emoglobina ≥ 10 g/dL.
10. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da quanto segue: bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (IULN) (eccetto la sindrome di Gilbert, che deve avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL) e SGOT (AST) e SGPT (ALT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN.
11. I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata, come evidenziato da UNO dei seguenti: creatinina sierica ≤ 2,0 x ULN O clearance della creatinina misurata o calcolata ≥ 40 mL/min.
12. I pazienti noti per essere HIV positivi sono idonei se soddisfano i seguenti criteri entro 30 giorni prima della registrazione: conta dei CD4 stabile e adeguata (≥ 350 mm3) e carica virale dell'HIV nel siero < 25.000 UI/ml. I pazienti possono essere sottoposti o meno alla terapia antivirale purché soddisfino i criteri per la conta dei CD4.
13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Donne/uomini con potenziale riproduttivo devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Una donna è considerata dotata di "potenziale riproduttivo" come definito nella sezione 5.3.2.
14. I pazienti devono essere disposti ad avere campioni di tumore archiviati utilizzati per studi correlati, se disponibili.
15. I pazienti devono acconsentire all'esecuzione di biopsie prima del trattamento e intorno al ciclo 2 durante lo studio. Tuttavia, nel caso in cui il tumore sia inaccessibile, la biopsia non sia nel migliore interesse del soggetto o il paziente rifiuti la biopsia durante il corso dello studio, i pazienti potranno rimanere nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Non sono consentiti altri tumori maligni pregressi ad eccezione dei seguenti: carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma lobulare della mammella in situ, iperplasia melanocitica atipica o melanoma in situ, carcinoma in stadio I adeguatamente trattato (inclusi tumori multipli melanomi primari) da cui il paziente è attualmente in completa remissione, o qualsiasi altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da tre anni.
2. I pazienti non devono essere attualmente in trattamento con altri farmaci metabolizzati dal CDA.
3. - Precedente trattamento chemioterapico citotossico ricevuto entro 30 giorni dall'arruolamento nello studio.
4. Pazienti con malattia leptomeningea.
5. Non è consentita l'attuale terapia immunosoppressiva che includa> 10 mg / die di prednisone entro 14 giorni dall'arruolamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi ≤10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
6. I pazienti non devono avere un'infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) prima della registrazione.
7. I pazienti non devono avere una malattia autoimmune attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni dalla data di arruolamento (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
8. I pazienti non devono avere una storia di polmonite (non infettiva) che abbia richiesto steroidi o polmonite in corso.
9. I pazienti non devono aver ricevuto vaccini vivi nei 42 giorni precedenti l'arruolamento. Esempi di vaccini vivi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, i seguenti: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella, fuoco di Sant'Antonio, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo (orale). I vaccini per l'iniezione di influenza stagionale e COVID-19 sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
10. I pazienti non devono avere una storia o evidenza attuale di alcuna condizione, terapia o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o indicare che la partecipazione allo studio non è nelle migliori condizioni del paziente interessi, a parere del ricercatore curante.
11. I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento.
12. Non è consentito il trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio.