Terapia con surfattante guidata da ultrasuoni nei neonati prematuri (studio LUNG) (LUNG)

Background La gestione della sindrome da distress respiratorio neonatale (RDS) prevede supporti respiratori non invasivi, come le vie aeree nasali positive continue (nCPAP) e la ventilazione meccanica. D'altra parte, la somministrazione di tensioattivo esogeno è l'altro cardine per il trattamento della RDS. Attualmente, la decisione di somministrare il surfattante in un neonato ventilato in modo non invasivo si basa comunemente sui valori di cut-off della frazione inspirata di ossigeno (FiO2). Tuttavia, l'accuratezza di questo criterio potrebbe essere debole poiché i valori di FiO2 dipendono di per sé dall'impostazione del supporto respiratorio. Inoltre, le linee guida dell'American Academy of Pediatrics non raccomandano alcuna soglia di FiO2 per la somministrazione di surfattante. È stato dimostrato che la tempestiva somministrazione di surfattante (entro le prime 3 ore di vita) può ridurre il rischio di displasia broncopolmonare (BPD). Sfortunatamente, i criteri utilizzati per il trattamento con tensioattivi, spesso portano a una somministrazione ritardata. Negli ultimi anni è stato studiato il ruolo dell'ecografia polmonare (LU) come metodo semi-quantitativo per la decisione di somministrare surfattante esogeno. I ricercatori hanno dimostrato che un punteggio LU (LUS) di gravità RDS è in grado di predire la necessità di terapia con surfattante, come successivamente confermato da studi successivi. Dopo questi risultati, un primo studio di miglioramento della qualità ha dimostrato che l'uso di un cut-off LUS per decidere il trattamento del tensioattivo ha consentito un aumento significativo della somministrazione precoce. Questo risultato è stato confermato da un recente studio controllato randomizzato a centro singolo. Tuttavia, tutti questi studi erano monocentrici e non esistono studi multicentrici randomizzati controllati che possano supportare l'ampio utilizzo della misurazione del LUS come metodo standard per la terapia sostitutiva con surfattante.

Questo studio, oltre ad indagare il ruolo decisionale del LUS nella somministrazione di tensioattivo, si propone anche di valutare la possibilità di rendere più precoce e tempestivo il trattamento con tensioattivo, avendo già dimostrato in passato che una somministrazione precoce migliora gli esiti clinici .

Scopo dello studio I ricercatori hanno ipotizzato che l'uso di un LUS per misurare la gravità della RDS e decidere le soglie di trattamento con surfattante potrebbe ridurre l'incidenza di sequele precoci e tardive nel gruppo di studio. Pertanto, una tempestiva terapia con tensioattivo alla fine migliorerebbe a breve (ad es. Necessità di ventilazione meccanica nei primi 3 giorni) ed esiti più a lungo termine, come BPD o morte.

Per confermare questa ipotesi, i ricercatori hanno pianificato uno studio controllato randomizzato multicentrico internazionale in cui i neonati pretermine saranno randomizzati in due gruppi: uno sarà gestito decidendo il trattamento con surfattante dei neonati pretermine con RDS sulla base di un valore di cut-off di FiO2 (CG ), e uno sarà gestito decidendo il trattamento del tensioattivo utilizzando un cut-off LUS e FiO2 (LUSG).

Disegno dello studio Lo studio sarà uno studio multicentrico randomizzato in aperto condotto in unità di terapia intensiva neonatale di livello III-IV (NICU). Il risultato finanziario dello studio è senza scopo di lucro. Il design dello studio è di superiorità. Il periodo di iscrizione sarà di 24 mesi (a partire dal 1 febbraio 2022).

Popolazione in studio Lo studio si svolgerà all'interno delle UTIN e quindi in ambiente ospedaliero. Lo studio sarà multicentrico.

Il numero totale di neonati arruolati sarà 668 (334 per braccio). Ogni centro dovrà iscrivere un minimo di 10 bambini e un massimo di 70.

Verrà condotta un'analisi ad interim dopo 167 neonati arruolati in ciascun braccio (334 neonati arruolati in totale).

Gestione in sala parto e nella prima ora di vita La pressione positiva con una maschera neonatale e un sistema a T (Neopuff Infant Resuscitator ®, Fisher and Paykel, Auckland, Nuova Zelanda) verrà utilizzata per stabilizzare i neonati dopo la nascita come da pratica quotidiana di routine. Se necessario, i neonati inizieranno la ventilazione meccanica in accordo con le linee guida europee sulla rianimazione neonatale. In quest'ultimo caso i neonati saranno esclusi dallo studio (vedi sezione Criteri di esclusione).

Al fine di uniformare al meglio i tempi di cura dopo il parto, si prevede che l'assistenza in sala parto, il trasferimento del neonato in terapia intensiva, la stabilizzazione del neonato e le relative procedure (posizionamento dell'accesso vascolare, stabilizzazione delle parametri, stabilizzazione termica, ecc.) si completano entro la prima ora di vita.

Una volta che i neonati con RDS sono stati sottoposti a screening, arruolati nello studio e assegnati al CG o LUSG, LU verrà eseguito il prima possibile tra 1 e 3 ore di vita (<3 ore di vita). Nel frattempo, i neonati saranno assistiti in ventilazione non invasiva (nCPAP, pressione 6-8 cmH2O) e ossigeno per mantenere la saturazione preduttale dell'ossigeno (SpO2) tra il 90 e il 95%. Verrà somministrata una dose di carico di caffeina citrato di 20 mg/kg nelle prime ore di vita seguita da una dose di mantenimento di 5 mg/kg/giorno, come da pratica clinica di routine.

Gestione della ventilazione non invasiva dopo le prime 3 ore di vita o dopo somministrazione di surfattante Dopo le prime tre ore di vita o dopo aver somministrato surfattante, secondo i criteri forniti dal gruppo di randomizzazione, i neonati possono essere assistiti con ventilazione non invasiva diversa da nCPAP (NIPPV, BiPAP, HFNC) secondo il protocollo assistenziale dei centri coinvolti nello studio.

La procedura di ecografia polmonare LU verrà eseguita dal medico curante. I centri che partecipano allo studio dovrebbero utilizzare regolarmente LU e tutti i medici sono già formati per l'uso della tecnica.

Il LUS verrà calcolato eseguendo scansioni longitudinali del torace nell'area anteriore (linea medioclavicolare), laterale (linea ascellare anteriore) e posteriore (linea ascellare posteriore) bilateralmente utilizzando una sonda lineare ad alta frequenza o micro lineare (bastone da hockey) tra 1 e 3 ore di vita. Il focus sarà localizzato a livello della linea pleurica. A ciascuna area di scansione verrà assegnato un punteggio da 0 a 3 in base al pattern ecografico rilevato (in caso di pattern di punteggio diverso nella stessa area verrà scelto il peggiore).

La LU può essere eseguita mantenendo il paziente in posizione supina senza la necessità di ruotarlo in quanto la linea ascellare posteriore è accessibile dal fianco del neonato.

La terapia sostitutiva con surfattante deve essere somministrata se il LUS è 9 o più nei bambini reclutati nel LUSG.

Il gruppo LUS riceverà come terapia di salvataggio la somministrazione di surfattante in caso di LUS < o = 8 ma FiO2> 0,30 su nCPAP (pressione 6-8 cmH20) per mantenere la SpO2 preduttale tra il 90 e il 95%.

Trattamento con tensioattivo Una volta raggiunti i criteri per la somministrazione del tensioattivo, verrà somministrato il tensioattivo (Curosurf ®, Chiesi, Parma, Italia) (200 mg/kg) secondo InSURE (Intubate-SURfactant-Extubate), LISA (Less-Invasive-Surfactant -Administration) o IN-REC-SURE (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate) in entrambi i gruppi come da protocollo del centro di iscrizione.

Sarà consentita e registrata la premedicazione farmacologica con fentanest e/o atropina (come da protocollo del centro).

Dopo la somministrazione del surfattante, i bambini di entrambi i gruppi saranno estubati se è stato eseguito il metodo InSURE o IN-REC-SURE entro 30 minuti (se è presente un drive respiratorio soddisfacente) e riceveranno nCPAP (pressione 6-8 cm H2O) come da protocollo centrale.

I neonati di entrambi i gruppi possono ricevere una dose successiva di surfattante (100 mg/kg di poractant alfa) utilizzando lo stesso metodo se soddisfano nuovamente i criteri di fallimento della ventilazione non invasiva durante le successive 12-24 h.

Criteri di fallimento della ventilazione nCPAP In terapia intensiva neonatale, nCPAP sarà il metodo standard di supporto non invasivo in tutti i neonati reclutati per questo studio. Il fallimento della nCPAP è definito se viene soddisfatto uno qualsiasi dei seguenti criteri: FiO2 ≥ 0,30 per mantenere una SpO2> 90 per almeno 30 min a meno che non si sia verificato un rapido deterioramento clinico; acidosi respiratoria definita come pCO2 > 65 mmHg (8,5 kPa) e pH <7,20 su un campione di emogasanalisi arterioso o capillare; apnea definita come più di quattro episodi di apnea all'ora o più di due episodi di apnea all'ora quando sarà richiesta la ventilazione con pallone e maschera o Neopuff.

La ventilazione meccanica deve iniziare se il paziente soddisfa uno dei seguenti criteri dopo la somministrazione di una dose aggiuntiva di surfattante: pCO2 > 65 mmHg e pH <7,20, o paO2 <50 mm Hg, o FiO2 >0,40 dopo la somministrazione di surfattante o in caso di apnea (> 4 episodi in 1 ora o > 2 episodi in 1 ora di ventilazione con pallone e maschera o Neopuff), e dovrebbe continuare con l'obiettivo di mantenere una pCO2 di 55-65 mmHg e una SpO2 di 90-95%, utilizzando la Ventilazione Meccanica Sincronizzata (VM ), VM a volume controllato o ventilazione ad alta frequenza.

I pazienti saranno estubati secondo il protocollo del centro.