Lungen-Ultraschall-gesteuerte Surfactant-Therapie bei Frühgeborenen (LUNG-Studie) (LUNG)

Hintergrund Die Behandlung des neonatalen Atemnotsyndroms (RDS) umfasst nichtinvasive Atemunterstützung wie nasal Continuous Positive Airway (nCPAP) und mechanische Beatmung. Andererseits ist die exogene Tensidverabreichung der andere Eckpfeiler für die Behandlung von RDS. Derzeit basiert die Entscheidung, einem nicht-invasiv beatmeten Neugeborenen Surfactant zu verabreichen, üblicherweise auf Grenzwerten des eingeatmeten Sauerstoffanteils (FiO2). Dennoch könnte die Genauigkeit dieses Kriteriums schwach sein, da die FiO2-Werte per se von der Einstellung der Atemunterstützung abhängen. Darüber hinaus empfehlen die Richtlinien der American Academy of Pediatrics keinen FiO2-Grenzwert für die Verabreichung von Tensiden. Es hat sich gezeigt, dass die rechtzeitige Gabe von Surfactant (innerhalb der ersten drei Lebensstunden) das Risiko einer bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) verringern kann. Leider führen die für die Tensidbehandlung verwendeten Kriterien oft zu einer verzögerten Verabreichung. Die Rolle des Lungenultraschalls (LU) als semiquantitative Methode für die Entscheidung, exogenes Surfactant zu verabreichen, wurde in den letzten Jahren untersucht. Forscher zeigten, dass ein LU-Score (LUS) des RDS-Schweregrades in der Lage ist, die Notwendigkeit einer Surfactant-Therapie vorherzusagen, was anschließend durch nachfolgende Studien bestätigt wurde. Nach diesen Ergebnissen zeigte eine erste Studie zur Qualitätsverbesserung, dass die Verwendung eines LUS-Grenzwerts zur Entscheidung über die Tensidbehandlung eine signifikante Steigerung der frühen Verabreichung ermöglichte. Dieser Befund wurde durch eine aktuelle monozentrische, randomisierte, kontrollierte Studie bestätigt. Bei all diesen Studien handelte es sich jedoch um monozentrische Studien, und es gibt keine multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studien, die den breiten Einsatz der LUS-Messung als Standardmethode für die Tensidersatztherapie unterstützen könnten.

Diese Studie untersucht nicht nur die Entscheidungsrolle von LUS bei der Verabreichung von Tensiden, sondern zielt auch darauf ab, die Möglichkeit zu bewerten, die Behandlung mit Tensiden früher und zeitnaher durchzuführen, da bereits in der Vergangenheit gezeigt wurde, dass eine frühe Verabreichung die klinischen Ergebnisse verbessert .

Ziel der Studie Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die Verwendung eines LUS zur Messung des RDS-Schweregrads und zur Festlegung von Schwellenwerten für die Behandlung mit Tensiden die Häufigkeit früher und später Folgen in der Studiengruppe verringern könnte. Daher würde eine rechtzeitige Surfactant-Therapie letztendlich zu einer kurzfristigen Besserung führen (z. B. Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung in den ersten drei Tagen) und langfristigere Folgen wie BPD oder Tod.

Um diese Hypothese zu bestätigen, planten die Forscher eine internationale multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie, in der Frühgeborene randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt werden: In einer Gruppe wird die Tensidbehandlung von Frühgeborenen mit RDS auf der Grundlage eines Cut-off-Werts von FiO2 (CG) entschieden ), und man wird die Entscheidung über die Tensidbehandlung anhand eines LUS-Grenzwerts und FiO2 (LUSG) treffen.

Studiendesign Bei der Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, offene Kontrollstudie, die auf Neugeborenen-Intensivstationen (NICUs) der Stufen III–IV durchgeführt wird. Das finanzielle Ergebnis der Studie ist kein Gewinn. Das Design der Studie ist von höchster Qualität. Die Anmeldefrist beträgt 24 Monate (beginnend am 1. Februar 2022).

Studienpopulation Die Studie wird auf neonatologischen Intensivstationen und daher in einem Krankenhausumfeld durchgeführt. Die Studie wird multizentrisch sein.

Die Gesamtzahl der eingeschriebenen Säuglinge beträgt 668 (334 pro Arm). In jedem Zentrum müssen mindestens 10 und höchstens 70 Kinder angemeldet sein.

Eine Zwischenanalyse wird durchgeführt, nachdem 167 Säuglinge in jeden Arm aufgenommen wurden (insgesamt 334 Säuglinge).

Management im Kreißsaal und in der ersten Lebensstunde. Überdruck mit einer Neugeborenenmaske und einem T-Stück-System (Neopuff Infant Resuscitator®, Fisher and Paykel, Auckland, Neuseeland) wird zur Stabilisierung der Neugeborenen nach der Geburt gemäß verwendet routinemäßige tägliche Praxis. Bei Bedarf beginnen Säuglinge in Übereinstimmung mit den europäischen Richtlinien zur Wiederbelebung von Neugeborenen mit der mechanischen Beatmung. Im letzteren Fall werden die Babys von der Studie ausgeschlossen (siehe Abschnitt „Ausschlusskriterien“).

Um den zeitlichen Ablauf der Betreuung nach der Geburt besser zu standardisieren, wird erwartet, dass die Assistenz im Kreißsaal, die Überführung des Neugeborenen auf die Intensivstation, die Stabilisierung des Neugeborenen und die damit verbundenen Eingriffe (Positionierung des Gefäßzugangs, Stabilisierung der Beatmung) erfolgen Parameter, thermische Stabilisierung usw.) sind innerhalb der ersten Lebensstunde abgeschlossen.

Sobald Säuglinge mit RDS untersucht, in die Studie aufgenommen und dem CG oder LUSG zugeordnet wurden, wird die LU so bald wie möglich zwischen 1 und 3 Lebensstunden (<3 Lebensstunden) durchgeführt. In der Zwischenzeit werden die Neugeborenen durch nichtinvasive Beatmung (nCPAP, Druck 6-8 cmH20) und Sauerstoff unterstützt, um die präduktale Sauerstoffsättigung (SpO2) zwischen 90 und 95 % aufrechtzuerhalten. In den ersten Lebensstunden wird eine Aufsättigungsdosis Koffeincitrat von 20 mg/kg verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 5 mg/kg/Tag gemäß der klinischen Routinepraxis.

Nichtinvasives Beatmungsmanagement nach den ersten drei Lebensstunden oder nach Surfactant-Gabe Nach den ersten drei Lebensstunden oder nach Surfactant-Gabe können die Neugeborenen gemäß den von der Randomisierungsgruppe vorgegebenen Kriterien mit einer anderen nichtinvasiven Beatmung als nCPAP unterstützt werden (NIPPV, BiPAP, HFNC) gemäß dem Pflegeprotokoll der an der Studie beteiligten Zentren.

Das Lungenultraschallverfahren LU wird vom behandelnden Arzt durchgeführt. An der Studie teilnehmende Zentren sollten LU routinemäßig anwenden und alle Ärzte sind bereits für die Anwendung dieser Technik geschult.

LUS wird berechnet, indem Längsschnittscans des Brustkorbs im vorderen (Mittelklavikularlinie), lateralen (vordere Achsellinie) und hinteren (hintere Achsellinie) Bereich bilateral unter Verwendung einer hochfrequenten linearen oder mikrolinearen (Hockeyschläger) Sonde zwischen 1 und durchgeführt werden 3 Stunden Leben. Der Fokus liegt auf Höhe der Pleuralinie. Jedem Scanbereich wird basierend auf dem im Ultraschall erkannten Muster eine Bewertung von 0 bis 3 zugewiesen (bei unterschiedlichen Bewertungsmustern im gleichen Bereich wird das schlechteste gewählt).

Die LU kann in Rückenlage des Patienten durchgeführt werden, ohne dass er gedreht werden muss, da die hintere Achsellinie von der Seite des Neugeborenen aus zugänglich ist.

Wenn die LUS bei den für die LUSG rekrutierten Babys 9 oder mehr beträgt, sollte eine Surfactant-Ersatztherapie durchgeführt werden.

Die LUS-Gruppe erhält als Notfalltherapie die Verabreichung von Tensiden bei LUS < oder = 8, aber FiO2 > 0,30 auf nCPAP (Druck 6–8 cmH20), um den präduktalen SpO2 zwischen 90 und 95 % aufrechtzuerhalten.

Tensidbehandlung Sobald die Kriterien für die Tensidverabreichung erreicht sind, wird Tensid (Curosurf®, Chiesi, Parma, Italien) verabreicht (200 mg/kg) gemäß InSURE (Intubate-SURfactant-Extubate), LISA (Less-Invasive-Surfactant). -Administration) oder IN-REC-SURE-Technik (INtubate-RECruit-SURfactant-Extubate) in beiden Gruppen gemäß Protokoll des Registrierungszentrums.

Eine pharmakologische Prämedikation mit Fentanest und/oder Atropin ist zulässig (gemäß Protokoll des Zentrums) und wird aufgezeichnet.

Nach der Tensidverabreichung werden die Babys beider Gruppen extubiert, wenn die InSURE- oder IN-REC-SURE-Methode innerhalb von 30 Minuten durchgeführt wurde (sofern ein zufriedenstellender Atemantrieb vorhanden ist) und erhalten nCPAP (Druck 6-8 cmH2O) gemäß Zentrumsprotokoll.

Säuglinge beider Gruppen können mit der gleichen Methode eine Folgedosis Surfactant (100 mg/kg Poractant alfa) erhalten, wenn sie in den folgenden 12 bis 24 Stunden erneut die Kriterien für ein Nicht-invasives Beatmungsversagen erfüllen.

Kriterien für ein Versagen der nCPAP-Beatmung Auf der neonatologischen Intensivstation wird nCPAP die Standardmethode der nichtinvasiven Unterstützung bei allen für diese Studie rekrutierten Säuglingen sein. Ein nCPAP-Versagen wird definiert, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: FiO2 ≥ 0,30, um einen SpO2 > 90 für mindestens 30 Minuten aufrechtzuerhalten, es sei denn, es ist eine schnelle klinische Verschlechterung eingetreten; respiratorische Azidose, definiert als pCO2 > 65 mmHg (8,5 kPa) und pH <7,20 bei einer arteriellen oder kapillaren Blutgasprobe; Apnoe ist definiert als mehr als vier Apnoe-Episoden pro Stunde oder mehr als zwei Apnoe-Episoden pro Stunde, wenn eine Beatmung mit Beutel und Maske oder Neopuff erforderlich ist.

Mit der mechanischen Beatmung sollte begonnen werden, wenn der Patient nach zusätzlicher Surfactant-Dosis eines der folgenden Kriterien erfüllt: pCO2 > 65 mmHg und pH <7,20 oder paO2 <50 mm Hg oder FiO2 >0,40 nach Surfactant-Verabreichung oder bei Apnoe (> 4). Episoden in 1 Stunde oder > 2 Episoden in 1 Stunde Beatmung mit Beutel und Maske oder Neopuff) und sollte mit dem Ziel fortgesetzt werden, einen pCO2 von 55–65 mmHg und einen SpO2 von 90–95 % aufrechtzuerhalten, unter Verwendung einer synchronisierten mechanischen Beatmung (MV). ), volumengesteuerte MV oder Hochfrequenzbeatmung.

Die Patienten werden gemäß dem Protokoll des Zentrums extubiert.