血清グリコシルホスファチジルイノシトール (GPI) ホスホリパーゼ D およびトリグリセリドに対するゲムフィブロジルの影響

空腹時血清トリグリセリド値の上昇は、冠動脈疾患のリスク増加と関連しています。 しかし、食後の状態におけるトリグリセリドレベルは、冠状動脈疾患のより感度の高いマーカーです。 食後のトリグリセリドの上昇は、トリグリセリドに富むリポタンパク質、つまりカイロミクロンや超低密度リポタンパク質（VLDL）の異化作用の減少によって引き起こされます。 これは、トリグリセリドに富むリポタンパク質のアテローム発生残存物の蓄積をもたらします。 空腹時トリグリセリドは食後トリグリセリドの最良の予測因子ですが、空腹時トリグリセリドの差は食後トリグリセリドの大きさの変動を部分的に説明するにすぎません。 最近、我々は、トリグリセリドに富むリポタンパク質の異化に関与する新しいタンパク質、グリコシルホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼ D (GPI-PLD) を同定しました。 我々は、GPI-PLD レベルの上昇が空腹時トリグリセリドレベルの上昇と関連していることを示しました。 血清 GPI-PLD は、絶食状態では高密度リポタンパク質 (HDL) と結合し、食後状態では VLDL に交換されます。 肝臓 GPI-PLD は、肝臓におけるトリグリセリドに富むリポタンパク質の異化作用を減少させます。 肝臓および血清の GPI-PLD レベルは、ペルオキシソーム増殖因子受容体 (PPAR) α アゴニスト治療によって低下し、空腹時および食後のトリグリセリドも低下します。 この出願の中心的な仮説は、GPI-PLD 発現の変動がヒト間の空腹時および食後トリグリセリドの差の一部を説明するというものです。

この提案の目的は、ヒトの空腹時トリグリセリドおよび食後高トリグリセリド血症の調節における GPI-PLD の役割を決定することです。 これは、ゲムフィブロジルの前後の GPI-PLD の変動と変化に関連して、空腹時および食後のトリグリセリドに対するゲムフィブロジルの効果を調べる二重盲検プラセボ対照研究をヒトで実施することによって達成されます。

私たちの具体的な目標は次のとおりです。

• 1a) GPI-PLD の変動が空腹時と食後のトリグリセリドの差をどの程度説明するかを決定する
• 1b) ゲムフィブロジルによる空腹時および食後トリグリセリドの低下が GPI-PLD の変化によってどの程度説明されるかを確立する。
• 2) 食後の状態での血清 GPI-PLD の変化とリポタンパク質間の GPI-PLD の分布を定量化します。

これは、トリグリセリド代謝における GPI-PLD の役割を調べる、ベンチからベッドサイドまでの最初の前向き研究となります。 この提案は、1)トリグリセリド代謝における新規タンパク質GPI-PLDの役割、2)中性脂肪レベルを下げるために現在臨床的に使用されている薬物であるゲムフィブロジルがヒトのGPI-PLDレベルに及ぼす影響を調べるヒト初の研究となる。人間。 この研究の結果により、トリグリセリド代謝についての理解が深まり、GPI-PLD の制御とトリグリセリド代謝との関係を理解する上で新たな情報が得られることが期待されます。