LMP1 および LMP2 特異的細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) の研究 (DELLA)

上咽頭癌 (NPC) の患者は、化学療法と放射線療法によって治癒する可能性がありますが、この治療に抵抗性を示す患者や再発する患者の見通しはよくありません。 未分化上咽頭がん患者のほぼすべてが、免疫療法アプローチの標的となる可能性のある腫瘍内に EBV ウイルスを持っています。 私たちは、実験室で培養され、EBV 感染細胞 (EBV 特異的細胞傷害性 T リンパ球 [EBV-CTL]) を認識して殺すように訓練された特殊な免疫系細胞を使用して、移植後に発生する移植後リンパ腫と呼ばれる別の種類の癌を予防および治療することに成功しました。骨髄移植。 移植後リンパ腫では、腫瘍細胞の表面に EBV によって作られた 9 つのタンパク質があります。 しかし、免疫系が正常な患者に発生した上咽頭癌では、腫瘍細胞は免疫系が認識するのがはるかに難しい2つのEBVタンパク質のみを発現します. 以前の研究では、9 つ​​のタンパク質すべてを認識する EBV-CTL を作成し、NPC 患者に投与しました。 治療時に活動性疾患の証拠がない患者の場合、疾患は寛解したままです。 CTLを受けた時点で活動性疾患を患っていた患者の場合、一部の患者はこの治療に対して部分的な反応を示し、3人の患者だけが完全な反応を示しました。 この主な理由は、多くの T 細胞が腫瘍細胞上にない EBV タンパク質と反応したことであり、もう 1 つは、注入された T 細胞が増殖するのに十分なスペースを持っていなかったことです。

NPC 腫瘍細胞に存在する 2 つの EBV タンパク質は、T 細胞療法の優れた標的であり、LMP1 および LMP2 と呼ばれます。 そのため、LMP1 と LMP2 に特異的な T 細胞を作成し、これらの細胞を NPC 患者に注入することを計画しています。 LMP1-CTL および LMP2-CTL を作成するために、患者から血液を採取し、樹状細胞 (DC) および EBV 感染リンパ芽球様細胞 (LCL) と呼ばれる特殊なタイプの細胞を増殖させました。 次に、LMP1およびLMP2遺伝子を運ぶアデノウイルスベクターをDCおよびLCLに移しました。 次に、これらの DC および LCL は放射線で処理されるため、増殖できず、LMP1-CTL および LMP2-CTL を刺激および拡大するために使用されます。 この刺激は、T 細胞を訓練して、表面に LMP1 と LMP2 を持つがん細胞を殺します。

NPC 患者への注入後に EBV-CTL 増殖のための「スペースを作る」ために、CD45 抗体と呼ばれる特別なタンパク質をすでに使用しています。 この研究の予備結果は心強いものです。CD45 抗体の使用は安全であり、注入後に EBV-CTL 増殖の増強が観察されました。 さらに、EBV-CTL が増殖しているすべての患者に臨床反応が見られました。

私たちと他の人は、免疫適格患者におけるEBV陽性NPCに対するCTL療法の実現可能性を実証し、この患者集団におけるEBV-CTLの抗腫瘍活性の予備的な証拠を提供しています。 しかし、すべての患者が反応したわけではなく、さらなる改善の必要性を示唆しています. 注入された CTL 産物の特異性を高めることにより、CTL 障害を克服できることを提案します。 つまり、LMP1 および LMP2 に特異的な CTL の注入は、EBV 特異的な CTL よりも大きな臨床的利益をもたらします。 このアプローチの理論的根拠は単純明快です。標準的な方法で生成された EBV 特異的 CTL 株は、NPC で発現されるサブドミナント EBV タンパク質 LMP1 および LMP2 に反応しない T 細胞クローンによって支配されます。 また、養子移入されたCTLがNPC患者の末梢血で測定可能に拡大できないのは、これらのリンパが豊富な患者のリンパ系恒常性と、疾患部位での抑制性T細胞浸潤の両方の結果であることも提案します。 したがって、CD45 抗原 (CD45 MAb) を標的とするモノクローナル抗体を使用して、EBV 特異的 CTL の注入前に NPC 患者をリンパ球枯渇させます。 予備的な結果は、CD45 MAb の枯渇が CTL 拡大を増強する可能性があり、そのような拡大がより高い疾患反応率と関連していることを示しています。 この第I相臨床試験では、これらの有望な新しいデータを確認し、拡張します。