インドとバングラデシュの健康な乳児に麻疹ワクチンを接種した場合のペルー-15ワクチンの安全性と免疫原性

コレラは世界的に重要な公衆衛生上の問題であり、発展途上国のほとんどで風土病のままであると同時に、衛生状態が悪化している地域で流行を引き起こしています。 2005 年には、131,943 人のコレラ患者と 2,272 人の死者が世界保健機関 (WHO) に報告され、より多くの国がコレラの発生を報告しました。 全体として、これは報告された症例数が 2004 年と比較して 30% 増加したことを表しています。 その年のコレラの致死率は 1.72% でした。しかし、西アフリカでの最近のアウトブレイクでは、致死率が 12% にも達しました [1, 2]。 これらの数値は過小評価されていると考えられており、コレラによる死亡者は毎年 12 万人にのぼると推定されています [3]。 この高い死亡率とは別に、コレラの発生は経済的および社会的混乱を引き起こします。

インドの西ベンガル州は、近隣のバングラデシュとともに「コレラの本拠地」と見なされてきました。 インドでは、西ベンガル州、マハラシュトラ州、アンドラ プラデシュ州、タミル ナードゥ州、カルナタカ州、デリーなどの州で、コレラの 4695 例が WHO に報告されました [4]。 バングラデシュから入手できる全国的なデータはありませんが、バングラデシュの 4 つの異なる地域での 4 年間の調査では、10 年間発生が報告されていない地域でもコレラが広く分布していることが明らかになりました [5]。 これら 2 か国のコレラは、すべての年齢層に影響を及ぼしており、最も若い年齢層が最も影響を受けています。 コルカタでは、5 歳未満の子供は年長者に比べてコレラにかかるリスクが 30% 高く [6]、バングラデシュでは、4 年間の調査で 5670 人のコレラ感染患者の 53% が 5 歳未満の子供でした。 [5]。 コルカタでの 3 年間のコレラの前向きサーベイランスのさらなる分析では、2 歳未満の乳児のコレラ発生率は 1000 人年あたり 4.20 であるのに対し、調査集団全体のコレラ発生率は 1000 人年あたり 1.41 であったことが示されています。 (ファイル上のデータ)。

安全な水と食料の提供、適切な衛生設備の確立、および個人および地域の衛生管理の実施は、コレラに対する主要な公衆衛生介入を構成します。 これらの措置は、ほとんどのコレラ流行地域で近い将来に完全に実施することはできません. 安全で効果的で手頃な価格のワクチンは、コレラの予防と制御に役立つツールになります。

コレラに対する新世代の経口ワクチンの開発は、過去 10 年間でかなりの進歩を遂げました。 これらはすでに一部の国で認可されており、現在、より広範な公衆衛生への応用が検討されています。 世界保健機関は最近、新世代のコレラワクチンを特定の風土病および流行状況で検討することを推奨しましたが、これらのワクチンを使用するコスト、実現可能性、および影響についてより多くの情報を提供するために実証プロジェクトが必要であることを示しました[7]。

不活化経口コレラ ワクチン (Dukoral™) は国際的に長い間入手可能でしたが、その 2 回投与スケジュール、バッファーの使用、およびワクチンのコストにより、公衆衛生環境での使用が妨げられてきました。 生経口ワクチン、CVD-103 HgR (Orohol™) は、国際的に認可されていますが、現在市場では入手できません。 このワクチンは、6 歳以上の子供と成人のみが使用できます。 北米のボランティアのチャレンジ研究における免疫原性と有効性にもかかわらず[8]、インドネシアの流行地域でのこのワクチンの実地試験では、観察期間中に防御効果は検出されませんでした[9]。

より熱安定性があり、若い年齢層の流行国で使用できる改良されたコレラワクチンの必要性が存在します。 この新世代の経口コレラワクチンは、単回投与レジメンで投与する必要があり、熱安定性があり、高度な長期保護を提供し、集団予防接種キャンペーンまたは予防接種の拡張プログラム (EPI ）。 IVI の最も貧しい人々の病気プログラム (DOMI) では、ペルー-15 がすべてのワクチン候補の中で最も有望であると特定されました。 これは、1991 年にペルーで最初に分離された V. cholerae O1 El Tor Inaba 株に由来する経口弱毒生コレラワクチンです [10]。 これには、古典的なバイオタイプである CVD-103 HgR とは異なり、単回投与で投与され、現在のパンデミック株 (バイオタイプ El tor) と同じバイオタイプを持つという利点があります。 Peru-15 は、いくつかの遺伝子改変および欠失によって弱毒化されています。 ctx A および rtxA 遺伝子の欠失により、コレラ毒素サブユニット A および RTX 毒素をコードできなくなり、毒素原性がなくなり、コレラ毒素 B 遺伝子を recA 遺伝子に挿入することにより、菌株を有効にしました。この挿入によりrecA遺伝子が不活性化され、これがattRS1配列の欠失と相まって、菌株が外因性DNAを組み込む能力を低下させ、組換えを起こさないようにしています。 最後に、炎症を起こす可能性のある鞭毛が存在しないため、鞭毛は非運動性になっています [10, 11]。 さらに、フェーズ I および II の研究が北米のボランティアで実施され、安全で免疫原性があることが判明しました [11-12]。 さらに、ボランティアの便から分離されたワクチン株は、非運動性の特徴を保持していました。 北米のボランティアによるチャレンジ研究では、ペルー-15 は中等度および重度の下痢に対して 100% の保護を提供し、あらゆる下痢に対して 93% の保護を提供しました [13]。

このワクチンは、バングラデシュのダッカにあるコレラ流行地域で、18 ～ 45 歳の成人、2 ～ 5 歳の子供、9 ～ 23 か月の乳児の 3 つの年齢層で第 I 相および第 II 相試験を受けました [14、15]。 これらの研究では、ワクチンの 2 x 108 CFU 用量が安全であり、すべての年齢層で殺菌反応を誘発できることが示されました。 成人の 75%、2 歳から 5 歳の子供の 84%、9 か月から 23 か月の乳児の 70% で、ベースラインから 4 倍の殺菌力価が発生しました。 ワクチン接種後 4 日以内にワクチン株を排泄したのは、ワクチンを接種した成人 20 人中 1 人と子供 140 人中 8 人のみでした。 分離された菌株の分析により、菌株は便中を通過した後も表現型および遺伝子型の特性が変化しないままであることが明らかになりました。

現在までに、ワクチンは 400 人以上のボランティアでテストされています。 23人のボランティアでテストされた新鮮な収穫製品と381人のボランティアでテストされた冷凍凍結乾燥製剤は、両方ともすべての年齢層で安全で免疫原性があることが示されました. 最も頻繁に報告された有害事象は、胃腸症状（下痢、吐き気、腹部痙攣、ガス、食欲減退）および頭痛であり、対照研究では、Peru-15およびプラセボを受けた被験者で同様の頻度で報告されました. 健康な成人旅行者の最適用量は、1 x 108 CFU の単回経口用量でした。 バングラデシュでの研究では、コレラ流行地域の住民の乳児を含むすべての年齢層で、108 用量が安全で免疫原性があることがさらに確認されました。

Avant Immunotherapeutics Inc.、Peru-15 の製造元は、Peru-15 を高温、つまり 2 ～ 8 ℃ でより熱安定性にするために、トレハロースの長期安定化能力を備えたワクチンを再調整中です。 この再定式化が以前のバージョンと同じくらい安全で、少なくとも免疫原性があることが証明されれば、ワクチンの保管がより簡単になり、アフリカ、難民環境、南アジアの風土病国での野外条件でより簡単に展開できるようになります.

国際ワクチン研究所 (IVI) は、コレラ ワクチン イニシアチブ (CHOVI) を通じて、ペルー 15 ワクチンの製造業者である Avant Immunotherapeutics Inc. と共に、この再編成されたワクチンの臨床試験を 2 つのコレラ流行地域で実施できるようにする契約を交渉しました。国 - インドとバングラデシュ。 これにより最終的に認可が可能になり、このワクチンの世界的な使用に関する WHO の推奨を取得することで、このワクチンの国際的な使用が促進されます。 この単回投与ワクチンは、流行国で簡単に使用でき、アウトブレイクが発生する可能性が高いときに展開できます。 さらに、このワクチンは、コレラのリスクが最も高い乳幼児に使用される可能性があり、流行地域の EPI の一部として含まれる可能性があります。

ワクチンの以前の製剤は、コレラ流行地域の乳児を含むすべての年齢層で安全で免疫原性があり[12 - 15]、健康な成人ボランティアのコレラ下痢の予防に有効であることが示されました[13]。 これを考慮して、現在の製剤の最大109の現在の用量が乳児の間で直接テストされる.乳児や子供が最も危険にさらされているコレラ流行地域でこのワクチンを使用する可能性について。 さらに、このワクチンが麻疹ワクチンと一緒に投与される EPI のコンテキストで使用される場合、これら 2 つの生弱毒化ワクチンの間に免疫干渉が存在するかどうかを判断することが重要です。