手術不能な非転移性膵臓 CA (IVA 期) に対するネオアジュバント GTX および Gemzar による放射線療法の研究

Gemzar、Taxotere、および Xeloda (経口 5FU) (GTX) で構成されるレジメンの進化は、実験室および臨床研究から過去 3 年間にわたって慎重に開発されました。 最初に、腫瘍内科部門の Dr. William Sherman と協力して、膵臓癌患者における 2 つの薬剤、Gemzar と Taxotere の臨床効果を評価しました。 私たちの in vitro 研究では、単剤としてこれらの薬剤 (Gemzar と Taxotere) は、変異型 p53 を発現し、変異型 ras を活性化する膵臓癌株に対して最小限の効果しかないことを発見しました。 活性化または変異型の ras は、すべての膵臓癌の約 95% に見られます。 しかし、組織培養実験でエージェントを一緒に追加すると、それらの活性は相加的であることがわかりました。 コロンビア プレスビテリアン メディカル センターで実施された臨床研究では、CT スキャンによる 27% の客観的奏効率が実証されました。これには、研究内の 15 人の患者全員の治療を意図した 1 つの完全奏効が含まれます。 これらの患者の大部分は転移性肝疾患を患っており、少数は肝転移のない手術不能な膵臓癌を患っていました。 これは小規模な単一群、単一施設の研究でしたが、これら2つの薬剤を併用すると、この疾患の患者の反応が改善される傾向が示唆されました. さらに、Gemzar と Taxotere の in vitro 研究から貴重な教訓が得られました。 重要なことに、この組み合わせは、変異型と野生型の p53 膵臓癌細胞、および変異型 ras を持つ細胞に対して同等に毒性があることがわかりました。 また、ドセタキセルの薬物動態はより有利であり、パクリタキセルとして知られる他のタキサンの使用よりも明確な利点があります。 1) タキソテールは、より親油性であるため、パクリタキセルよりも効率的に腫瘍細胞に入ります。 2) タキソテールは、パクリタキセルほど効率的に P 糖タンパク質によって細胞から排出されません。 3) タキソテールの半減期はパクリタキセルよりもかなり長く、タキソテールを 60 分間点滴すると、24 時間の連続点滴として投与した場合、パクリタキセルとほぼ同じ薬物動態が得られます。 パクリタキセルの代わりにタキソテール (ドセタキセル) を使用する理由は、文献から得られたこれらの実験室での研究によって形成されました。

最初の臨床および実験研究の後、実験室に戻ってゲムシタビンの特性のいくつかをさらに調査し、生化学的相乗効果を最大化し、毒性を最小限に抑えるために、インビトロでゼローダ (5-DFUR) にタキソテールを追加しました。 現在のプロトコルに合成された膵臓癌細胞に対するこれらの薬物の組み合わせの重要な特徴を発見しました。 最大の相乗効果を得るには、5-DFUR が Gemzar より 72 ～ 96 時間先行し、Taxotere より前に Gemzar を追加する必要があるという点で、これらの薬物には配列特異性があることがわかりました。 タキソテールの細胞毒性は 20 nM まで用量依存的でしたが、それ以上の細胞死は得られませんでした。 これは、投与量の増加が線形スケールでさらに細胞死滅をもたらすかどうか疑わしいため、レジメンで高用量のタキソテールを使用する必要がないことを意味します。

実験室でこれら 3 つの薬剤のさまざまな組み合わせを調査し、各薬剤の濃度を下げながら生化学的相乗効果を達成し、抗腫瘍効果を失わずに患者への毒性を低減するための最良の組み合わせを決定しました。