Estudo para CA pancreática não metastática inoperável (estágio IVA) com GTX neoadjuvante e radiação com Gemzar

A evolução do nosso regime, consistindo de Gemzar, Taxotere e Xeloda (5FU oral) (GTX), foi cuidadosamente desenvolvida nos últimos três anos a partir de trabalhos laboratoriais e clínicos. Inicialmente, em colaboração com o Dr. William Sherman da Divisão de Oncologia Médica, avaliamos os efeitos clínicos de dois agentes, Gemzar e Taxotere em pacientes com câncer pancreático. Em nossos estudos in vitro, descobrimos que, como agentes únicos, essas drogas (Gemzar e Taxotere) eram minimamente eficazes contra linhas de carcinoma pancreático, que expressavam p53 mutante e ras mutado ativado. O ras ativado ou mutante é encontrado em aproximadamente 95% de todos os carcinomas pancreáticos. No entanto, quando os agentes foram adicionados em experimentos de cultura de tecidos, descobrimos que sua atividade era aditiva. O estudo clínico realizado no Columbia Presbyterian Medical Center demonstrou uma taxa de resposta objetiva de 27% por tomografia computadorizada, incluindo uma resposta completa com intenção de tratar a análise de todos os 15 pacientes do estudo. A maioria desses pacientes tinha doença hepática metastática e uma minoria tinha carcinoma pancreático inoperável sem metástases hepáticas. Embora este seja um pequeno braço único, um estudo de instituição única sugeriu uma tendência para melhores respostas em pacientes com esta doença quando estes dois agentes foram combinados. Além disso, lições valiosas foram aprendidas com o trabalho in vitro com Gemzar e Taxotere. É importante ressaltar que descobrimos que essa combinação era igualmente tóxica para células de câncer pancreático p53 mutantes e selvagens, bem como para células com ras mutante. Além disso, a farmacocinética do docetaxel é mais favorável e tem vantagens distintas sobre o uso de outro taxano conhecido como paclitaxel. Eles são os seguintes: 1) Taxotere entra nas células tumorais de forma mais eficiente que o paclitaxel porque é mais lipofílico; 2) Taxotere não é bombeado pela célula pela P-glicoproteína tão eficientemente quanto o paclitaxel; 3) A semi-vida do Taxotere foi significativamente mais longa do que a do paclitaxel, pelo que uma perfusão de 60 minutos de Taxotere proporciona uma farmacocinética aproximada à do paclitaxel quando administrado numa perfusão contínua de 24 horas. Esses estudos laboratoriais da literatura fundamentaram nosso uso de Taxotere (docetaxel) em vez de paclitaxel.

Após nosso estudo clínico e laboratorial inicial, voltamos ao laboratório para investigar mais algumas das propriedades da Gemcitabina, Taxotere adicionado ao Xeloda (5-DFUR) in vitro para maximizar a sinergia bioquímica e minimizar a toxicidade. Encontramos características importantes dessas combinações de drogas contra células de câncer pancreático que foram sintetizadas no protocolo atual. Descobrimos que havia especificidade de sequência para essas drogas, pois o 5-DFUR deveria preceder o Gemzar em 72 a 96 horas e o Gemzar deveria ser adicionado antes do Taxotere para atingir a sinergia máxima. A citotoxicidade do taxotere foi dependente da dose até 20 nM, mas nenhuma outra morte celular foi obtida além desse ponto. Isso significaria que não seria necessário usar altas doses de Taxotere em um regime porque seria duvidoso que doses aumentadas conseguissem mais morte celular em uma escala linear.

Investigamos muitas combinações diferentes desses 3 agentes em laboratório para determinar a melhor combinação para obter sinergia bioquímica, diminuindo a concentração de cada medicamento e não perdendo o efeito antitumoral, de modo a diminuir a toxicidade para os pacientes.